Statut en AGPI et bénéfices d'une nutrithérapie à base de GPL-DHA chez un modèle murin de mucoviscidose, PUFA status and GPL-DHA nutritherapy benefits in a cystic fibrosis murine model

Myriam Mimoun

Description

Sous la direction de Martine Armand
Thèse soutenue le 12 janvier 2010: Aix Marseille 2
La mucoviscidose est une maladie génétique présentant des altérations ioniques causées par une protéine membranaire défectueuse ou inexistante la CFTR entraînant des perturbations métaboliques. Nous sommes intéressés à l’altération du métabolisme des acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3 et n-6, caractérisé par une déficience en acides linoléique (LA) et docosahexaénoïque (DHA) et une élévation de l’acide arachidonique (AA). Ce déséquilibre peut être préjudiciable à l’état des patients du fait du rôle clé de certains AGPI à différents niveaux de la vie. Nos travaux ont portés sur la recherche des bénéfices d’un vecteur riche en un AGPI n-3 d’intérêt, le DHA, dans le contexte de la mucoviscidose à travers deux approches : une approche par supplémentation réalisée chez un modèle murin présentant la mutation la plus répandue chez les patients, et une approche sur un modèle d’entérocyte humain afin d’étudier de façon plus approfondie l’intérêt du supplément sur la fonctionnalité cellulaire (absorption des nutriments lipidiques). Nos résultats nous ont conduits à différentes conclusions : les souris delF508 nourries avec du Peptamen Junior présentent une perturbation du métabolisme des n-6 (LA, AA) dès l’âge de 3 mois ; cette altération apparaît mais plus tard sous régime standard. Par contre, quelque soit le régime alimentaire notre modèle ne développe pas de déficience en DHA jusqu’à l’âge d’1 an. L’évolution du statut en AGPI n-6 est donc dépendante du régime et de l’âge. L’apport de glycérophospholipides enrichis en DHA administré à faible dose permet de corriger les perturbations en AGPI n-6 et d’augmenter le rapport en DHA/AA dans la plupart des organes. Ce vecteur s’avère potentiellement intéressant en nutrithérapie chez le patient. Un enrichissement physiologique en DHA de l’entérocyte ne modifie pas ses capacités absorptives qui sont plutôt régulées par le type de particules véhiculant les produits de lipolyses, micelles de sels biliaires versus liposomes.
-Mucoviscidose
-Acides gras polyinsaturés
-Dha
-Supplémentation
-Modèle murin
-Caco-2TC7
-Oméga 3
-Oméga 6
Cystic fibrosis is a genetic disease showing ionic alterations, caused by an absent or defective membrane protein CFTR leading to metabolic disturbances. We are interested in n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) metabolism alteration characterized by a linoleic (LA) and docosahexaenoic (DHA) acids deficiency and high level of arachidonic acid (AA). This imbalance can affect patient health due to the key role of some PUFAs in different levels of life. Our studies focused on finding the benefits of a vector enriched in one interesting n-3 PUFA, DHA, in context of cystic fibrosis, through two approaches: a nutritional supplementation conducted in a mouse model with the most common mutation of cystic fibrosis patients, and an approach on a model of human enterocyte to investigate more thoroughly the effect of the vector on cell functionality (absorption of lipid nutrients). Our results led us to different conclusions: del F508 mice fed with Peptamen Junior have a metabolic disorder of the n-6 PUFA (LA, AA) at the age of 3 months, but this alteration appears later under standard regime . But, whatever the diet, our model does not develop a DHA deficiency to the age of 1 year. The changing status of n-6 is dependent on diet and age. Glycerophospholipids enriched in DHA given at low doses can correct disturbances in PUFA n-6 and increase the DHA/AA ratio in most organs. This vector is potentially interesting for a patient nutritherapy. A physiological DHA enrichment of enterocyte does not alter its absorption capacity, which is rather regulated by the type of particles carrying the lipolysis products, bile salt micelles versus liposomes.
-Dha
-Cystic fibrosis
-Polyunsatured fatty acids
-Supplementation
-Murine model
-Caco-2TC7
-Omega 3
-Omega 6
Source: http://www.theses.fr/2010AIX20652/document

Sujets

• Mucoviscidose
• Acide gras insaturé
• Supplémentation
• Modèle murin
• Oméga-3

Informations

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• Poids de l'ouvrage: 1 Mo

Extrait

École Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé de Marseille
Université de la Méditerranée Aix-Marseille II
Campus Santé Timone Marseille
UMR INSERM U476/INRA 1260 :
« Nutriments Lipidiques et Prévention des Maladies Métaboliques »
Thèse présentée par
Myriam MIMOUN
Pour obtenir le grade de Docteur de l’Université de la Méditerranée
Spécialité : NUTRITION
STATUT EN ACIDES GRAS POLYINSATURÉS ET
BÉNÉFICES D’UNE NUTRITHÉRAPIE À BASE DE
GLYCÉROPHOSPHOLIPIDES ENRICHIS EN ACIDE
DOCOSAHEXAÉNOÏQUE CHEZ UN MODÈLE MURIN DE
MUCOVISCIDOSE
Jury :
Pr Michel LAGARDE Rapporteur
Pr Jean-Michel MAIXENT Rapporteur
Dr Claire CERINI Examinateur
Pr Teresinha LEAL Examinateur
Pr Denis RACCAH Président
Dr Martine ARMAND Directrice de thèse
1REMERCIEMENTS
Les travaux présentés dans ce manuscrit ont été réalisés à l’unité mixte de recherche
INSERM U476/INRA 1260 : Nutriments Lipidiques et Prévention des Maladies
Métaboliques.
Ces travaux n’auraient pas pu être réalisés sans le soutien financier de l’association « Vaincre
La Mucoviscidose »
Je souhaite remercier,
Le Pr. Denis Raccah de me faire l’honneur de présider le jury.
Les Prs. Michel Lagarde et Jean-Michel Maixent, d’avoir accepté d’être les rapporteurs de ce
travail et d’y avoir consacré de leur temps.
Le Dr. Teresinha Leal, d’avoir été présente et disponible, bien qu’à distance, jouant ainsi un
rôle important dans le bon déroulement de ce travail.
Le Dr. Claire Cerini, pour l’écoute et les conseils au cours de sa participation à mon comité
de thèse.
Je tiens à remercier également le Dr. Martine ARMAND, qui m’a accompagnée et guidée
tout au long de cette thèse. On a toujours eu la franchise de se parler, et grâce à ces échanges
nous avons atteint l’objectif fixé.
Merci d’avoir partagé ces années avec moi, de m’avoir accordé du temps et de l’énergie.
2Merci à Denis Lairon et Marie-Jo Amiot-Carlin, directeurs successifs de l’unité mixte de
recherche pour m’avoir accueilli au sein de l’unité et permis d’y effectuer ces années de
recherche.
Merci à Thierry COSTE,
Pour cette collaboration Belgique-France si efficace, et pour prendre le temps de répondre à
des questions par mail d’une thésarde angoissée même à des heures improbables.
Merci à Annie et Dominique pour leur aide et leur soutien.
Merci aux thésards, anciens thésards, et autres membres de ma joyeuse équipe solidaire,
Merci pour les échanges instructifs, pour les coups de main parfois, merci pour n’avoir pas
été que des collègues de travail, pour les apéros après le labo, pour les pauses cafés, à Béa,
Cyrielle, Clem, Minimouss, Maya, Flo, Matt Maill, Romain, Erwan, Marion, Barb, Manue,
Julie, Alessandra, Messaline, Julien, Damien, Ziad, Olfa, Méryl.
Merci aux techniciens disponibles et de grand secours Vick, Claudine, Marco et Paule.
Merci aux secrétaires si efficaces dans les cas d’urgences !
Merci enfin à tous les autres membres du laboratoire, que j’ai connu de près ou de loin, qui
eux aussi ont contribué à mon travail et/ou à mon bien-être dans ces années de thèse.
3A mes parents,

Je vous dédie ce mémoire car sans vous il n’existerait pas.
Vous m’avez donné les moyens d’arriver jusque là,
Je vous ai inquiété, je vous ai sollicité, je vous ai fait partager mon enthousiasme autant que
mon stress et vous avez toujours été là, toujours à l’écoute, toujours patients.
Merci pour tout.
A ma famille,
Sylvie, Philippe, Noémie, Isaac, Tania,
Evelyne, Frank, Samuel, Rachel, Emma, Tamar, Inone, Elinor, Hadassa,
Simon, Sarah, Yona, Ouriel, Owen, Sassone,
Dina, Adam, Jonas, Elie, Emmanuel, Rachel, Ruth,
Merci pour les conseils et pour le soutien.
Merci à vous tous d’avoir été aussi présents et de m’avoir entouré tout au long de ces années.
Merci à Mikaël, mon mari,
Avec ton amour tu m’as aidé dans la période la plus difficile, la dernière année de ma thèse,
Tu m’as redonné motivation, courage et envie de terminer ce projet pour construire un avenir.
Tu es à mes côtés tous les jours, ta famille s’est jointe à la mienne,
J’ai reçu grâce à toi un soutien inestimable.
4PUBLICATIONS ET COMMUNICATIONS
1- Travaux effectués dans le cadre de la thèse
Articles originaux
Mimoun M, Coste TC, Lebacq J, Lebecque P, Wallemacq P, Leal T, Armand M. Increased
tissue arachidonic acid and reduced linoleic acid in a mouse model of cystic fibrosis are
reversed by supplemental glycerophospholipids enriched in docosahexaenoic acid. J Nutr,
2009, 139 :2358-2364.
Résumés publiés dans le cadre de congrès
Coste TC, Mimoun M, Lebacq J, Lebecque P, Wallemacq P, Armand M, Leal T. Evolution
du statut en acides gras polyinsaturés dans différents tissus chez la souris homozygote
ΔF508. Nutrition Clinique et Métabolisme, 2006, 20 suppl.2, P077, S138.
Communications affichées
Mimoun M, Coste TC, Lebacq J, Wallemacq P, Armand M, Leal T. Influence de l’évolution
du statut en acides gras polyinsaturés chez la souris ΔF508/ΔF508. 7éme colloque des Jeunes
Chercheurs, Vaincre la Mucoviscidose, 6-7 Avril 2006, Paris.
Mimoun M, Coste TC, Lebacq J, Wallemacq P, Armand M, Leal T. Polyunsaturated fatty
acid status in ΔF508 CF mice: is it a relevant model for PUFA nutritional intervention study
in cystic fibrosis? 3rd European Nutrigenomics Conference, NUGO week , 12-15 Septembre
2006, Oxford, UK.
Coste TC, Mimoun M, Lebacq J, Lebecque P, Wallemacq P, Armand M, Leal T. Evolution
du statut en acides gras polyinsaturés dans différents tissus chez la souris homozygote
ème er
ΔF508. 6 Journées Francophones de Nutrition, 29 Novembre-1 Décembre 2006, Nice,
France.

Mimoun M, Coste TC, Lebacq J, Lebecque P, Wallemacq P, Armand M, Leal T. Effet d’une
supplémentation en PL-DHA sur un modèle de souris homozygote ΔF508. 8ème colloque
des Jeunes Chercheurs, Vaincre La Mucoviscidose, 16 Mars 2007, Paris.
Mimoun M. Effect of DHA-enriched phospholipids supplementation on the polyunsaturated
fatty acids status in ΔF508 mouse model. Colloque des Jeunes Chercheurs de l’école
doctorale, EDSVS, Aix-Marseille II, 21-22 Juin 2007, Marseille.
Communications orales
Mimoun M, Coste TC, Lebacq J, Lebecque P, Wallemacq P, Armand M, Leal T. Effect of
docosahexaenoic acid-enriched phospholipids (PL-DHA) supplementation in ΔF508 mouse
st
(communication orale et affichée). 1 European CF Young Investigator Meeting, sponsorisé
par l’ECFS, 29-31 Août 2007, Lille, France.
52- Autres contributions
Articles originaux
Favé G, Oliver P, Mimoun M, Millet V, Miralles O, Ridet A, Gleize B, Pico C, Palou A,
Coste TC, Armand M. Nutritional quality of human milk from mediterranean lactating
women: a preliminary approach towards personalised nutrition. From Nutrigenomics to
personalised nutrition. Genes and Nutrition, 2007, 2:72-75.
Résumés publiés dans le cadre de congrès
Garcia C, Millet V, Pitel S, Mimoun M, Ridet A, Coste TC, Armand M. Lipid composition of
human milk from mediterranean lactating women: interest of polyunsaturated fatty acids
vectors and plasmalogen? FASEB Journal, 2007; 21:A688.
Communications affichées
Mimoun M, Oliver P, Favé G, Millet V, Miralles O, Ridet A, Gleize B, Pico C, Palou A,
Coste TC, Armand M. Human milk lipidomic and proteomic: a preliminary comparison of
milk quality between women living in Marseille and in Balearic Islands. Second European
Nutrigenomics Conference, 10-14 Septembre 2005, Toscane (Italie).
Armand M, Gaget JY, Mimoun M, Ridet A, Pieroni G, Coste TC. Efficiency of different
PUFA vectors on the improvement of DHA levels in mare milk. Second European
Nutrigenomics Conference, 10-14 Septembre 2005, Toscane (Italie).
Favé G, Oliver P, Mimoun M, Millet V, Miralles O, Ridet A, Gleize B, Pico C, Palou A,
Coste TC, Armand M. Nutritional quality of human milk from mediterranean lactating
women: a preliminary approach towards personalised nutrition. From Nutrigenomics to
personalised nutrition, 3rd International Nutrigenomics Conference, 2-4 Novembre 2005,
Palma de Mallorca (Espagne).
Favé G, Mimoun M, Millet V, Oliver P, Ridet A, Gleize B, Miralles O, Pico C, Palou A,
Coste TC, Armand M. Qualité nutritionnelle des laits maternels de femmes
èmeméditerranéennes : approches en lipidomique et protéomique. 2 congrès de la Société
Française de Nutrition, Faculté de Pharmacie, campus Timone, 17-19 Novembre 2005.
Garcia C, Millet V, Pitel S,