Cours Eczéma 27?03

Evlachev

Description

ECZÉMA DE CONTACTMarc VOCANSONINSERM U851Equipe : Physiopathologie de l’inflammation sépcifique d’antigèneResponsable : Prof. JF. NICOLASLYON - FranceLYON - FranceGénéralités Eczéma de contact, problème de santé publique-15-20% population dans pays industrialisés -20% des maladies professionnelles (coiffeurs,employé de la cimenterie, infirmière…)4000 molécules potentiellement allergisantes recensées = (haptènes)Origine diverse : cosmétiques (coumarine), bijoux (nickel), médicaments (pénicillines), habits (colorants), plantes…Haptène = chimique (faible poids moléculaire) non protéique qui ont la capacité de fixer des protéines du soi Pouvoir des haptènes :Haptène fort : plus de 90% de pouvoir de sensibilisation (DNFB, non commercialisées)Haptène modéré : entre 1% et 20%protéine hapténisée = DNFB Haptène fa stible,ructur tre près faotible :éique moins de 1%protéine du soi modifiée(lysine)(haptène)(antigène)1¾¾¾¾¾¾Exemple de molécules sensibilisantesNom Source Pouvoir sensibilisant2,4-Dinitrochlorobenzène FortChimieFort2,4-Dinitrofluorobenzène ChimieFort2,4-Dinitroiodobenzène ChimieDisperses Blue 124 ou 106 Textile (Colorants) FaibleDichromate de potassium ModéréBâtiment (ciment)Sulfate de nickel ModéréBâtiment, Bijoux fantaisieFormaldéhyde FaibleCosmétique, Textiles, DésinfectantFaibleGlutaraldéhyde Conservateur, AntiseptiqueFaibleCosmétique (colorant capillaire)p- PhénylenédiamineFaibleEugénol Cosmétique, ...

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• Langue: Catalan

Extrait

ECZÉMA DE CONTACT

Marc VOCANSON

INSERM U851 Equipe : Physiopathologie de l’inflammation sépcifique d’antigène Responsable : Prof. JF. NICOLAS

Généralités

LYON  France

Eczéma de contact, problème de santé publique 1520% population dans pays industrialisés 20% des maladies professionnelles (coiffeurs,

employé de la cimenterie, infirmière…)

4000 molécules potentiellement allergisantes recensées = (haptènes)

Origine diverse: cosmétiques (coumarine), bijoux (nickel), médicaments (pénicillines), habits (colorants), plantes…

Haptène = chimique (faible poids moléculaire) non protéique qui ont la capacité de fixer des protéines du soi

protéine hapténisée = Haptène faible, très faible : moins de 1% DNFB structure protéique protéine du soi modifiée (haptène) (lysine) (antigène)

1

Exemple de molécules sensibilisantes

Nom

2,4Dinitrochlorobenzène 2,4Dinitrofluorobenzène 2,4Dinitroiodobenzène Disperses Blue 124 ou 106

Dichromate de potassium

Sulfate de nickel

Formaldéhyde

Glutaraldéhyde p Phénylenédiamine Eugénol Hexylcinnamique aldéhyde Hydroxycitronellal

Amoxicilline, Cyanamide, Cetrimide...

Source

Chimie Chimie

Chimie Textile (Colorants)

Pouvoir sensibilisant

Bâtiment (ciment) Bâtiment, Bijoux fantaisie Cosmétique, Textiles, Désinfectant Conservateur, Antiseptique Cosmétique (colorant capillaire) Cosmétique, Antiseptique Cosmétique (parfum) Cosmétique (parfum)

Médicament

Fort Fort Fort Faible

Modéré Modéré Faible Faible Faible Faible Faible

Faible Faible

Facteurs influençant le déclenchement et la prévalence d ’un eczéma de contact

¾Age, sexe

¾Susceptibilité génétique

¾Facteurs environnementaux : stress, pollution

¾Statut immunitaire : infection

« sensibilité » individuelle

¾Conditions d’exposition (Dose, Fréquence, Durée, Route)

¾Nature chimiquede l’haptène (pénétration, réactivité sur les protéines du soi, toxicité/inflammation, activation du TCR)

2

Les haptènes. La pénétration cutanée

¾Les haptènes sont des substances hydrophobes (meilleure pénétration de la peau, surtout au niveau follicule pilleux?)

¾L’hydrophobicité se caractérise par le LogP = coefficient de partition octanol/eau. LogP>1 > très hydrophobe

¾Pénétration dépend aussi de la présence de groupes chargés, la taille (poids moléculaire < 1000 Daltons) et la forme moléculaire

¾Les peaux altérées (blessures physiques, chimiques ou anormalité génétique (céramide)) favorisent l’apparition d’un eczéma de contact

Les haptènes. Une nature chimique très réactive

Exemple des résidus nucléophiles (A) et électrophiles (B) qui sont présents respectivement sur les protéines et les haptènes.

Cas particulier des métaux

Principales réactions nucléophilesélectrophiles intervenant entre un haptène et les résidus nucléophiles sur les protéines.

3

Les haptènes. Notion de préhaptènes / prohaptènes

™Divers types d’haptènes se distinguent

ÎLes haptènes : Interagissentdirectementavec des constituants cellulaires notamment les protéines. Ex : Molécules électrophiles (DNFB, DNCB, Hexyl cinnamaldehyde…), Cas particulier des métaux (Nickel, Chrome…)

ÎLes préhaptènes : Transformation par mécanismes non enzymatiques :

dlimonène

UV  Oxydation par l ’O atm. 2

Dérivés radicalaires très réactifs (époxydes, hydroperoxydes…)

ÎLes prohaptènes :incapables de fixer les protéines quand ils pénètrent la peau.Ils sont transformés en métabolites réactifs= haptènes. Ex : paraphenylènediamine, Eugénol...

Biotransformation par les enzymes de métabolisation de la peau

Les haptènes. Notion de préhaptènes / prohaptènes

ÎLes prohaptènes : Biotransformation par les enzymes de métabolisation de la peau

Cinnamic alcohol 1 Pénétration

Peau = barrière physique mais aussi barrière biochimique

Cinnamic alcohol

ADH

2 Biotransformation type I

CYP2E1

ALDH Cinnamaldehyde ADH

Fixation covalente sur les protéines

Cinnamic acid

GlutathionStransférase

Glutathion

3 Biotransformation type II

4 Elimination

4

Enzymes métabolisant les xénobiotiques responsables de réaction de sensibilisation (dont la DAC)

Enzymes

Enzymes de phase I

CYP 1A1

CYP 1A2

CYP 2C19

CYP 2E1

Alcool DH

Aldehyde DH

Enzymes de phase II

Nacetyltransferase2

GlutathioneStransferases M1 et T1

NAD(P)Hquinone reductase

Phenolsulfotransferase (PPST)

Substrats

Eugénol

Amines aromatiques

Propanolol, Imipramine, Diazepam

Carbamazepine, Acetaminophene

Cinnamaldehyde, Alcool cinnamique

Cinnamaldehyde, Alcool cinnamique

Isoniazid

Halothane

Azo colorants, Nitroaromates, Quinones

Hydroxylamines aromatiques

Modifié de Griem P., 1998.

Les haptènes. Activation du TCR par les peptides hapténisés

ÎPrésentation de peptide hapténisé

ÎActivation de type Superantigènelike (Nickel)

ÎInteraction non covalente entre le CMH et le récepteur T (sulfamethoxazole, lidocain)

ÎPrésentation de peptide cryptique

ß

TCR

α

CMH I

peptide hapténisé (TNCB)

TCR α ß

CMH I

Superantigènelike (Nickel)

ß

TCR

α

12 34 5678

CMH I

Interaction non covalente p.i concept (SMX)

5

IFNg

2 Phase de Révélation Réponse T effectrice 3 Phase de Régulation Inflammation de la peau LT régulateurs Résolution de l’Inflammation Cytotoxicité Haptène

Ganglion drainant

Mastocytes

ÎInteraction non covalente entre le CMH et le récepteur T (sulfamethoxazole, lidocain)

1  Phase de Sensibilisation Réponse innée Activation de LT Haptène

Cellules de Langerhans

mphe efférente

Physiopathologie de l’eczéma de contact

ÎPrésentation de peptide cryptique

ÎActivation de type Superantigènelike (Nickel)

ÎPrésentation de peptide hapténisé

Les haptènes.

) image.

6

Keratinocytes

Recrutement de cellules de l’immunité innée

LT CD4+ régulateurs

Peau Peau

TNFαIL18 IL1β IL6

LT CD8+ effecteurs

Activation du TCR par les peptides hapténisés

Liaison non covalente 2 2 m  o P d e è p l t e id a e ve d c u b s i o a i antigènl a e htp s n u é p s e i rAL3omèdsH Sé3erup i n l t e aèni k ge

1m 1 o  d P èl e e pt c i l d a e ss é i t q ra u n e ger

Activation de cellules T

eaux sanguins

Cellules dendritiques du derme Peau

Migration des cellules dendritiques

Lymphe affére

Exploration de la physiopathologie de l’ecéma de contact chez l’animal / Historique

™1891 : Réactions cutanées qui ne sont pas de l’irritation, caractère retardée (Koch).

™1936 : premières investigations (chez le cobaye) visant à déchiffrer les mécanismes qui gouvernent les réactions d’HSRC induit par les chimiques (Landsteiner et Jacobs).

™

™ Ptak)

™

™

200

100

0 0

1944 : premier test prédictif développé chez lecobaye(Draize).

1968 : Développement du premier modèle d’étude chez lasouris(Asherson et

1984 : Développement du Mouse Ear Swelling Test (Gad)

Modèle standard pour explorer les mécanismes qui gouvernent l’eczéma de contact : le MEST

1986 : Développement du MEST par Gadet al.

Sensibilisation 0,5% DNFB

2 4 6 8 Jours après challenge

5 jours

10

Challenge 0,2% DNFB

Nonsensibilisée

Mesure Œdème de l’oreille

24120 h

épiderme

cartilage

derme

Analyse histologique

sensibilisée

7

Kosaleric A.et al.J invest Dermatol, 1997 Krasteva M.et al.J Immunol, 1998 Résultats confirmés après transfert de BMDC hapténisées avec du DNBS : Martin S.et al.J Immunol, 2000 +   +   ¾BMDC normales ou Ko I /II , I /II , I /II b b ¾BMDC chargées avec peptides modifiés TNP fixant H2K (CMH classe I) ou H2IA (CMHclasse II)

1 2 3 4 5 Jours après challenge

400

300

24120 h

100

200

Influence du pouvoir sensibilisant, de la dose sur l ’induction d ’une HSRC

5 jours

400

Sensibilisation

0

Oxazolone (S: 2% ; R:0,2%)

300

100

0 0 1 2 3 4 5 Jours après challenge

200

300

100

10

2 4 6 8 Jours après challenge

200

Gocinski BL., Tigelar RE.J Immunol, 1990 Bour H.et al.Eur J Immunol, 1995 Xu H.et al.J Exp Med, 1996 Bouloc A.et al.J invest Dermatol, 1998

Souris C57BL/6 or Balb/c normales

Souris déficientes en LTCD4+ CMH classe II/ (C57BL/6) Déplétion mAb antiCD4 (autres souches)

Souris déficientes en LTCD8+ CMH classe I/ (C57BL/6) Déplétion mAb antiCD8 (autres souches)

0 0

1 2 3 4 5 Jours après challenge

Hypersensibilité de contact aux haptènes Les LT CD8+ sont effecteurs et les LT CD4+ sont régulateurs

Oxazolone (S:2% ; R:0,3%) Oxazolone (S:2% ; R:0,2%) Oxazolone (Irrit 0,3%) Oxazolone (Irrit 0,2%)

400

300

0

100

200

8

Mesure de l ’œdème de l ’oreille

Challenge

DNFB (S: 0,5% ; R:0,15%)

400

Hypersensibilité de contact aux haptènes Les LT CD8+ sont effecteurs et les LT CD4+ sont régulateurs

400

300

200

100

0 0

2 4 6 8 Jours après challenge

10

Souris déficientes en LTCD4+

Souris C57BL/6 or Balb/c normales

Souris déficientes en LTCD8+

Les LT CD8+ sont effecteurs de l’HSRC induite par:

DNFB, DNCB, TNCB, Oxazolone, Urushiol.

Exception:FITC

Exemple de molécules sensibilisantes

Nom

2,4Dinitrochlorobenzène

2,4Dinitrofluorobenzène

2,4Dinitroiodobenzène

Disperses Blue 124 ou 106

Dichromate de potassium

Sulfate de nickel

Formaldéhyde

Glutaraldéhyde p Phénylenédiamine Eugénol Hexylcinnamique aldéhyde Hydroxycitronellal

Amoxicilline, Cyanamide, Cetrimide...

Source

Chimie Chimie

Chimie Textile (Colorants)

Bâtiment (ciment)

Bâtiment, Bijoux fantaisie

Pouvoir sensibilisant

Cosmétique, Textiles, Désinfectant

Conservateur, Antiseptique Cosmétique (colorant capillaire) Cosmétique, Antiseptique Cosmétique (parfum) Cosmétique (parfum)

Médicament

Fort Fort Fort Faible

Modéré Modéré Faible Faible Faible Faible Faible Faible

Faible

9

Modèle développé pour étudier

Haptènes forts

l’HSRC aux haptènes faibles

The Mouse Ear Swelling Test (MEST)

Sensibilisation

Une seule application Faible dose Haptènes faibles

3 applications consécutives Forte dose

5 jours

Challenge

Mesure Œdème oreille

2496 h

Hypersensibilité de contact aux haptènes faibles Les LT CD8+ sont effecteurs et les LT CD4+ sont tolérogènes

400

300

200

100

0 0

Haptène fort DNFB

Souris déficientes en LT CD4+

Souris normales

Souris déficientes en LT CD8+

2 4 6 8 Jours après challenge

10

Vocanson M.et al.J invest Dermatol, 2006

Haptène faible HCA

Jours après challenge

10

Eczéma allergique de contact : Aspect clinique

Signes cliniques : oedème et érythème

Allergie à la pPD (tatouage hénné)

Irritation

Allergie au chrome (cuir chaussures)

Allergie au nickel (bijoux)

Eczéma allergique de contact : Aspect histologique

Couche cornée

Épiderme

JDE

Derme

Squame  croûte

apoptose kératinocyte

vésicules

exocytose

spongiose

acanthose

infiltrat cellulaire

Section de peau humaine atteinte d’EAC aigü. X40. Coloration hématoxiline / éosine

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