Rifampicina y biodisponibilidad en productos combinados. (Rifampicin and bioavailability in combination formulation)

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Resumen
La rifampicina (R) es un antibiótico de primera elección en el tratamiento de la tuberculosis (TB) junto a la Isoniazida (H), Pirazinamida (Z) y Etambutol (E). De acuerdo a las últimas estadísticas, la TB aumentó a nivel mundial y entre las causas más citadas figuran: las monoterapias, la aparición de microorganismos resistentes, la carencia de programas efectivos, el incumplimiento en el tratamiento y las dosis erróneas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Unión Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades de Pulmón (IUATLD) declararon a la enfermedad en emergencia mundial y establecieron programas terapéuticos para asegurar el cumplimiento y disminuir los problemas relacionados a la terapia. Sobre esta base, figura en la lista oficial la asociación de los cuatro fármacos de primera línea R, Z, H y E combinados en dosis fijas (FDC) que permiten la administración conjunta de los mismos y, en las dosis correctas. Los productos FDC son recomendados oficialmente por la OMS para el tratamiento de la TB. No obstante existen factores que alteran la biodisponibilidad de la R en estas formulaciones, hecho ampliamente reconocido en publicaciones científicas. El objetivo de este trabajo es estudiar los aspectos más relevantes que alteran la biodisponibilidad de la R en los productos FDC y plantear posibles soluciones al problema.
Abstract
The drug rifampicin (R) is used as a first line antibiotic treatment for tuberculosis (TB), together with Isoniazide (H), Pyrazinamide (Z) and Ethambutol (E). According to recent statistics, there has been an increase in TB on a worldwide scale, with the main causes being: monotherapies, the appearance of resistant microorganisms, the lack of effective preventative programs, non-compliance to treatment and mistaken dosage schedules. The world health organisation (WHO) and the International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases(IUTALD) declared a state of emergency with respect to the disease and established programs to increase compliance to therapy and to reduce the incidence of problems arising from such. Along these lines, a list of first line drug therapy treatments were established, which included R, Z, H & E combinations at fixed dosage combinations (FDC), permitting safe combined administrations of the drugs at correct dosage levels. These fixed dose combinations have been officially recommended by the WHO in the treatment of TB. However, as has been widely recognised in numerous scientific publications, in such formulations, there are factors that alter the bioavailability of R. The objective of this work has been to study the most relevant aspects concerning R bioavailability alterations and to consider possible solutions to the problem.
Publicado el : sábado, 01 de enero de 2005
Lectura(s) : 47
Fuente : Ars Pharmaceutica 0004-2927 2005 Volumen 46 Número 4
Número de páginas: 12
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RIFAMPICINA Y BIODISPONIBILIDAD EN PRODUCTOS COMBINADOS 353
RIFAMPICIN AND BIOAVAILABILITY IN COMBINATION FORMULATION
Rifampicina y biodisponibilidad en productos
combinados
Rifampicin and bioavailability in combination formulation
SOSA M, SZÉLIGA ME, FERNÁNDEZ A, BREGNI C
Departamento de Tecnología Farmacéutica
Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires
Junín 956, Piso 6° (1113) Buenos Aires, Argentina
RESUMEN
La rifampicina (R) es un antibiótico de primera elección en el tratamiento de la tuberculosis (TB) junto
a la Isoniazida (H), Pirazinamida (Z) y Etambutol (E). De acuerdo a las últimas estadísticas, la TB
aumentó a nivel mundial y entre las causas más citadas figuran: las monoterapias, la aparición de
microorganismos resistentes, la carencia de programas efectivos, el incumplimiento en el tratamiento y
las dosis erróneas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Unión Internacional Contra la
Tuberculosis y Enfermedades de Pulmón (IUATLD) declararon a la enfermedad en emergencia mundial
y establecieron programas terapéuticos para asegurar el cumplimiento y disminuir los problemas rela-
cionados a la terapia. Sobre esta base, figura en la lista oficial la asociación de los cuatro fármacos de
primera línea R, Z, H y E combinados en dosis fijas (FDC) que permiten la administración conjunta de
los mismos y, en las dosis correctas. Los productos FDC son recomendados oficialmente por la OMS
para el tratamiento de la TB. No obstante existen factores que alteran la biodisponibilidad de la R en
estas formulaciones, hecho ampliamente reconocido en publicaciones científicas. El objetivo de este
trabajo es estudiar los aspectos más relevantes que alteran la biodisponibilidad de la R en los productos
FDC y plantear posibles soluciones al problema.
PALABRAS CLAVE: Rifampicina. Isoniazida. Productos FDC. Biodisponibilidad. Estabilidad. Polimorfismo.
ABSTRACT
The drug rifampicin (R) is used as a first line antibiotic treatment for tuberculosis (TB), together with
Isoniazide (H), Pyrazinamide (Z) and Ethambutol (E). According to recent statistics, there has been an
increase in TB on a worldwide scale, with the main causes being: monotherapies, the appearance of
resistant microorganisms, the lack of effective preventative programs, non-compliance to treatment and
mistaken dosage schedules. The world health organisation (WHO) and the International Union Against
Tuberculosis and Lung Diseases(IUTALD) declared a state of emergency with respect to the disease and
established programs to increase compliance to therapy and to reduce the incidence of problems arising
from such. Along these lines, a list of first line drug therapy treatments were established, which
included R, Z, H & E combinations at fixed dosage combinations (FDC), permitting safe combined
administrations of the drugs at correct dosage levels. These fixed dose combinations have been officially
recommended by the WHO in the treatment of TB. However, as has been widely recognised in numerous
scientific publications, in such formulations, there are factors that alter the bioavailability of R. The
objective of this work has been to study the most relevant aspects concerning R bioavailability alterations
and to consider possible solutions to the problem.
KEY WORDS: Rifampicin. Isoniazid. FDC products. Bioavailability. Stability. Polymorphism.
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INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
Según datos estadísticos, 1.5 millones de According to statistical data, the death rate
1personas mueren por año a causa de la tuber- from tuberculosis is as high as 1.5 million
1culosis y el 98 % de dichas muertes ocurren people per year, of which 98% of such deaths
en países en desarrollo; estas cifras preocupa- occur in developing countries. The magnitu-
ron a organismos internacionales, por lo que de of these figures is a source of great con-
la OMS declaró a la enfermedad en emergen- cern for international organisations, and it is
cia mundial. for this reason that the WHO has declared a
En la actualidad se dispone de una amplia state of world emergency.
bibliografía con respecto a la biodisponibili- A great number of articles dealing with the
dad disminuida de la rifampicina (R) cuando reduced bioavailability of rifampicin (R), used
se halla combinada en dosis fijas con isonia- in combination with isoniazide (H), pyrazina-
zida (H) pirazinamida (Z) y etambutol (E), mide (z) and ethambutol (E), have been pu-
fármacos de primera elección en el tratamien- blished over recent years. These drugs are
2 2to de la TB . La OMS y la IUATLD, publica- considered as first line treatments for TB , for
ron un protocolo en 1999 que establece el which the WHO and the IUATLD published a
uso de las cuatro drogas asociadas en dosis protocol in 1999, establishing the combined
fijas R + H + Z + E (Tabla 1). Estas fórmulas use of the four associated drugs at fixed do-
permiten un mayor control de la terapia, pre- sages. (Table 1). The aims of the protocol were
vienen la resistencia a las drogas, simplifican to attain; greater control of the therapy, pre-
el tratamiento, aseguran el cumplimiento, fa- vent resistance to the drugs, simplify treat-
vorecen el suministro a los pacientes y facili- ment, to assure adequate compliance to treat-
tan la prescripción. ment, to facilitate dispensation to patients and
to simplify prescription procedures.
TABLA 1.TABLA 1.TABLA TABLA 1.TABLA 1. 1. Asociaciones de la Rifampicina con las drogas de 1° línea dada por la OMS.
TABLE 1. Associations of Rifampicin with WHO first line drugs.
Drogas Forma farmacéutica Fórmula Indicada para uso diario
Drug Pharmaceutical form Suitable formulation for daily use
RHZE Comprimidos R (150 mg) + H (75 mg)+ Z (400 mg) + E (275 mg)
Tablet
RHZ R (150 mg) + H (75 mg) + Z (400 mg)
Tablet
Comp. Dispersables R (60 mg) + H (30 mg) + Z (150 mg)
Tablet Dispersible
RH Comprimidos R (300 mg) + H (150 mg)
Tablet R (150 mg) + H (75 mg)
Tablet
Comp. Dispersables R (60 mg) + H (30 mg)
Tablet Dispersible
EH Comprimidos E (400 mg) + H (150 mg)
Tablet
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RIFAMPICIN AND BIOAVAILABILITY IN COMBINATION FORMULATION
Si bien la combinación de los cuatro fár- The protocol not only outlines recommen-
macos mencionados pone de manifiesto las dations for the combined use of the four drugs,
últimas recomendaciones dadas por los orga- but also officially recommends combinations
nismos internacionales, también figuran en la of three drugs, R+H+Z, for treatment in adul-
lista oficial la asociación de tres drogas R + H ts, as well as the same combination for pae-
+ Z para el tratamiento en adultos y en menor diatric use at lower concentrations. The use of
concentración para uso pediátrico. La combi- two of the essential drugs R+H was one of the
nación de dos drogas esenciales R + H fue first combinations to have been established,
una de las primeras asociaciones y, según el and in accordance with the type of infection
tipo de infección, es considerablemente utili- concerned, is one that is still widely used.
zada. Given that rifampicin is the drug that is
Por lo expuesto, resulta de fundamental common to all of the combinations, it is the-
importancia mejorar la biodisponibilidad de refore of fundamental importance that its bio-
la rifampicina presente en todas las combina- availability is improved. Further study is the-
ciones. En consecuencia, es necesario estu- refore necessary to discover its stability, aspects
diar su estabilidad, los aspectos más relevan- regarding solid phase, interactions with exci-
tes de la fase sólida, las interacciones con pients, as well as the most important physico-
excipientes, las propiedades fisicoquímicas y chemical and biopharmaceutical properties, as
biofarmacéuticas más importantes, con el ob- a means to achieving stable formulations which
jeto de lograr formulaciones estables que ga- guarantee optimal absorption of the drugs.
ranticen una óptima absorción de los fárma-
cos.
Stability and Biopharmaceutical Aspects
Estabilidad y Aspectos Biofarmacéuticos In FDC formulations, R is the most critical
component with regard to stability and bio-
Dentro de las formulaciones FDC, la R es availability. In increasing order of stability
3el componente más crítico en cuanto a la es- isoniazide and pyrazinamide follow . Howe-
tabilidad y biodisponibilidad. En orden cre- ver, there is little bibliographical information
ciente de estabilidad le sigue la isoniazida y available with regard to the stability of etham-
3la pirazinamida . Hay muy poca información butol.
bibliográfica en relación a la estabilidad del R is slightly soluble in water and ethanol.
etambutol. at pH 2 it is 100mg/ml, at pH 5.3 it is reduced
La R es ligeramente soluble en agua y eta- to 4mg/ml and at pH 7.5 reduces to 2.8 mg/
nol. La solubilidad en agua es pH dependien- ml. R solubility in water can be increased by
te: a pH 2 es de 100 mg/ml; a pH 5,3 dismi- adding ascorbic acid. The drug has a pKa of
4 nuye a 4 mg/ml y a pH 7,5 se reduce a 2,8 1.7 and 7.9 .
mg/ml. La solubilidad de la R en agua puede Products containing R should be protected
ser incrementada por la adición de ácido as- from exposure to air, humidity, light and ex-
4córbico. La droga tiene un pKa de 1,7 y 7,9 cessive heat (40° or more). Under alkaline pH
Los productos que contienen R deben ser conditions of between 7.5 to 9.0, R under-
protegidos de la exposición al aire, la hume- goes oxidative degradation in the presence of
dad, la luz y al calor excesivo (40 °C o más). oxygen, at room temperature, forming rifam-
En pH alcalino de 7,5 a 9,0 la R sufre una picin-quinone. Such an oxidation can be re-
degradación oxidativa en presencia de oxige- duce through the addition of ascorbic acid.
no, a temperatura ambiente, formando la ri- Maximum R stability is found to exist at pH
5fampicina quinona. Esta oxidación puede ser values close to neutrality . For acid pH va-
disminuida por la adición de ácido ascórbico. lues, the drug is subject to acid catalysis (de-
El pH de máxima estabilidad esta cerca de la composition of the drug in situ in the stoma-
5neutralidad . A pH ácidos la droga esta sujeta ch) and consequently undergoes a process of
a catálisis ácida (descomposición de la droga specific hydrolysis giving 3-formyl rifamycin
in situ en el estómago), así sufre una hidróli- and 1-amino 4-methyl piperazine. The phos-
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sis especifica obteniéndose el 3-formil- rifam- phate buffers also catalyse this decomposi-
picina y el 1-amino-4-metil piperazina. Los tion.
buffer fosfato también catalizan la descompo- R decomposition in acid media increases
6sición. significantly in the presence of H. Singh et al
La descomposición que sufre la R en me- identified the mechanism through which this
dio ácido aumenta en forma significativa en reaction occurs, as well as the products and
6presencia de la H. Singh S. et al . comproba- kinetic processes involved. R decomposes,
ron el mecanismo por el cual ocurre la reac- through a first order reaction, in 3-formylrifa-
ción de degradación y se identificaron los mycin and 1-amino 4-methyl piperazine, and
productos y la cinética de estos procesos. Así subsequently, a second order reaction occurs
la R se descompone en 3 formil-rifampicina y between 3-formyl rifamycin and H, forming a
en la 1-amino-4-metil piperazina mediante una hydrazone (Isonicotinyl hydrazone) (Figure 1).
reacción de primer orden, luego la 3-formil- Hydrazone instability results in 3-formylrifa-
rifampicina reacciona mediante una reacción micyn and H regeneration through a pseudo
de segundo orden con la H formando una first order reaction. As shown in figure 1, this
hidrazona (isonicotinil hidrazona) (Figura I). equilibrium is displaced towards the forma-
La inestabilidad de la hidrazona resulta en la tion of hydrazone, which was subsequently
regeneración de la isoniazida y la 3-formil isolated and characterised. It is through this
rifampicina por una reacción de pseudopri- mechanism that R degradation takes place in
mer orden. Como se observa en la figura 1 the presence of H and serves as a basis from
este equilibrio esta desplazado hacia la for- which the results obtained from different tests
mación de la hidrazona que fue aislada y carried out on different formulations may be
caracterizada. Este mecanismo conduce a la evaluated. R alone under the same conditions
degradación de la R en presencia de H y explica decomposes at an average of no more than
los resultados obtenidos en los ensayos reali- 6.33%, while decomposition rates in associa-
zados a distintas formulaciones, en donde la tion with H reach averages of 16.32%. It is
R sola, en las mismas condiciones, se des- through such a process that the low stability
compone en un promedio que no excede el and reduced bioavailability of R can be ex-
6.33 %; mientras que asociada a la H el pro- plained. Modifications in R degradation per-
medio de descomposición aumenta al 16,32 centages were not found when, combined with
7%. De esta manera se explica su baja estabi- Z and/or E , which are drugs that neither in-
lidad y disminuida biodisponibilidad. No se tervene in the reaction, or modify the stability
encontraron modificaciones en los porcenta- of other components.
jes de degradación de R cuando esta combi-
7nada con la Z y/o el E , drogas que no inter-
vienen en la reacción ni modifican la estabilidad
de los otros componentes.
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RIFAMPICIN AND BIOAVAILABILITY IN COMBINATION FORMULATION
FIGURA 1.FIGURA 1. mecanismo de descomposición de la Rifampicina en presencia de Isoniazida en medio ácido.
FIGURE 1.FIGURE 1. The decomposition mechanism of Rifampicin in the presence of Isoniazide en acid medium.
Estos estudios realizados in-vitro pueden The results obtained from these in-vitro
compararse con otras investigaciones que se studies are comparable to those obtained from
8 8llevaron a cabo in-vivo. Shishoo et al en un other in-vivo studies. Shishoo et al determi-
trabajo realizado en voluntarios sanos deter- ned different pharmacokinetic parameters of
minaron distintos parámetros farmacocinéticos R and of its active metabolite 25-des-acetyl
de la R y de su metabolito activo 25-desace- rifampicyn (25 DAR) in a study carried out
tilrifampicina (25-DAR). Se midieron los ni- on healthy volunteers, in which levels of R
veles de excreción urinaria de formulaciones alone and co-administered R + H formulatio-
con R como único componente y de formula- ns were determined from urine samples. A
ciones con R + H . Se observó una disminu- decrease in the excreted quantity of 27.90%
ción en la cantidad excretada del 27,90 % was observed for R and 32.35% for its active
para R, y del 32,35 % para su metabolito activo metabolite 25 DAR, in comparison with for-
25 –DAR, en relación a las formulaciones que mulations containing R alone. Decreases in
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contienen R sola. Las disminuciones en el área the area under the curve (AUC O-24) were
0-24)
bajo la curva ( AUC fueron de un 34,24 34.24% and 29.26% for R and 25-DAR res-
0-24)
% y 29,26 % para la R y 25-DAR respecti- pectively.
vamente. From a bio pharmaceutical point of view,
Desde el aspecto biofarmacéutico, es nece- it should be pointed out that in the Biophar-
sario destacar que la R pertenece a la clase maceutical Classification System, R is classi-
II en el Sistema de Clasificación Biofarma- fied as a Type II substance of low solubility
céutico, sustancia de baja solubilidad y alta and high permeability, while other the com-
permeabilidad, mientras que los otros compo- ponents Z, H & E belong to type I substances
nentes Z, H y E pertenecen a la clase I, alta of high solubility and high permeability. For
solubilidad y alta permeabilidad. Por esta ra- this reason, the R component is the main limi-
zón la R resulta ser el componente más limi- ting factor in FDC products.
tante de los productos FDC. Furthermore, the R molecule is a complex
Además, la R es una molécula compleja one, which presents different conformations
que tiene diferentes conformaciones de acuerdo in accordance with interactions between its
a las interacciones entre sus grupos funciona- functional groups, generating different crysta-
les generando distintos hábitos cristalinos. Los lline habits. Different processes involved in
procesos involucrados en la manufactura ta- the elaboration of the drug, such as grinding,
les como la molienda, el mezclado, la granu- mixing, granulation or drying may alter the
lación y el secado pueden modificar la natu- crystalline nature of the drug. It is therefore
raleza cristalina de la droga. Por este motivo, essential to monitor the different stages of
es indispensable hacer un seguimiento en las elaboration of the finished product, so as to
distintas etapas de elaboración del producto guard against changes in the crystal habit of
terminado a fin de no producir cambios cris- the active principle and the consequent chan-
talinos en el principio activo y en consecuen- ges in R liberation capacity. It should also be
cia no dar lugar a una modificación en la li- taken into account that commonly used exci-
beración de la R. Asimismo, los excipientes pients, in the preparation of tablet formulatio-
comúnmente usados en la preparación de los ns, such as talc, bentonite and kaolin may
comprimidos tales como el talco, bentonita o adsorb R and therefore reduce its liberation
caolín, adsorben la R y disminuyen su libera- within the gastrointestinal tract.
ción en el tracto gastrointestinal.
Solid phase studies
Estudios realizados sobre fase sólida
According to many bibliographic referen-
El polimorfismo es una de las causas más ces, polymorphism is one of the most influen-
citadas en la literatura porque tiene gran in- tial factors in the bioavailability of active prin-
fluencia en la biodisponibilidad del principio ciple and the effectiveness of treatment. The
activo y en consecuencia en la efectividad del polymorphic nature of R in solid state form is
tratamiento. La R presenta polimorfismo, una one of the most important properties to be
de las propiedades más importantes del esta- taken into account throughout the stages of
do sólido que debe considerarse en las etapas development of the finished product. The di-
de desarrollo del producto terminado. Las fferent crystalline structures formed are de-
distintas estructuras cristalinas se deben a in- pendent upon molecular interactions, such as
teracciones moleculares tales como puentes de hydrogen bridges, changes in conformation
hidrogeno, cambios conformacionales y esta- and ionization states, which cause molecular
dos de ionización que ocasionan reordenamien- reorganisation, forming unitary cells and their
tos moleculares, se forma una celda unitaria y repetition, which in turn produce a crystalline
la repetición de la misma, forma un retículo reticule that characterises the crystal. The crys-
cristalino que caracteriza al cristal. La estruc- talline structure adopted by the active subs-
tura cristalina adoptada por una sustancia activa tance causes changes in the properties of so-
ejerce cambios sobre las propiedades del es- lid state formations to take place. These changes
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RIFAMPICIN AND BIOAVAILABILITY IN COMBINATION FORMULATION
tado sólido, como ser, la solubilidad, punto can affect properties such as solubility, fusion
de fusión, densidad, velocidad de disolución, points, density, dissolution velocity, refraction
índice de refracción, volumen, dureza del cristal, index, volume, crystal hardness, hygroscopi-
higroscopicidad, velocidad de reacción, esta- city, reaction speed, stability, enthalpy and
bilidad, entalpía y diagramas de fase entre otros. phase diagrams among others, which are all
Todas están determinadas por la naturaleza determined by the nature of the crystalline state.
del estado cristalino. Para identificar un poli- In order to identify a polymorph, spectrosco-
morfo es necesario utilizar métodos espectros- pic and thermal methods should be used join-
cópicos y termales conjuntamente. tly
9 9 En 1977, Pelizza et al. demuestran que la In 1977, Pelizza et al. showed that the
compleja estructura de la molécula de R muestra complex R molecule structure shows a poly-
polimorfismo. Caracterizan al polimorfo I, al morphic behaviour, characterising polymor-
polimorfo II y a la forma amorfa. Los méto- ph I, II and the amorphous form. The spec-
dos de análisis espectroscópicos utilizados troscopic analysis methods used were infrared
fueron, espectroscopia infrarroja (FTIR) y Rayos spectroscopy (FTIR) and X rays (XRPD), which
X (XRPD) estableciendo los patrones de iden- allowed the identity patterns of each substan-
tidad para cada sustancia. Se correlacionan con ce to be determined. These were subsequen-
los métodos termográficos de calorimetría tly correlated through differential scanning
diferencial de barrido (DSC) y termogravime- calorimetry (DSC) and thermo gravimetric
tría (TG) que se tomaron como termogramas analysis (TGA), from which thermo gram
patrones para los estudios posteriores. patterns were taken for use in subsequent stu-
Resulta interesante destacar que los distin- dies.
tos tipos de interacciones vibracionales de los It is of interest to note that the different
grupos funcionales de la molécula de R difie- types of vibrational interactions of the func-
ren en los diferentes polimorfos. La orienta- tional groups of the R molecule are different
ción espacial de los átomos adquiere una di- in different polymorphs. The spatial orienta-
ferente conformación originando una estructura tion of the atoms acquire a different confor-
cristalina determinada en cada caso. En la R mation, which produce a determined crystalli-
amorfa el grupo acetilo del C adquiere dos ne structure in every case. In the amorphous
35
conformaciones diferentes que impiden la R, the C35 acetyl group acquires two diffe-
formación de una forma cristalina. rent conformations, which prevent the forma-
10 En los estudios de Henwood et al. fueron tion of crystalline forms.
10aislados diferentes solvatos e hidratos por In studies carried out by Henwood et al.
recristalización en varios sistemas de solven- different hydrates and solvates were isolated
tes a partir del polimorfo II que se considero through re-crystallization in numerous solvent
como R patrón. Se obtuvo una rifampicina systems from polymorph II, which was consi-
monohidrato, una rifampicina dihidrato, 1:1 dered as R pattern. A rifampicin monohydra-
rifampicina:acetona solvato, 1:2 rifampicina:2- ted, a rifampicin dehydrate, 1:1 rifampicin
pirrolidona solvato y dos formas amorfas. Todas acetone solvate, 1:2 rifampicin 2-pyrrolidone
las formas cristalinas fueron analizadas por solvate and two amorphous forms were obtai-
Microscopía Electrónica de Barrido (MEB) y ned. All crystalline forms were analysed through
caracterizadas por análisis térmicos, métodos sweeping electronic microscopy (SEM), and
espectroscópicos y medidas de la velocidad characterized through thermal analysis, spec-
de disolución. Se observó que hidratos y sol- troscopy and dissolution velocity evaluation.
vatos pasan a la forma amorfa después de la Hydrates and solvates were seen to transform
desolvatación, con excepción de la 2-pirroli- into amorphous forms, after desolvation, with
dona solvato. El caso de la formación de hi- the exception of 2- pyrrolidine solvate. The
dratos a partir de solventes como el etanol formation of hydrates from solvents, such as
absoluto y el benceno, nos hace pensar que la absolute ethanol and benzene, leads us to
R existe con moléculas de agua de cristaliza- believe that R is present in conjunction with
ción que se ordenan dentro de la red cristali- water of crystallisation, which are ordered
na. En cuanto a los amorfos, contrariamente a within the crystal network. Contrary to what
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lo esperado, presentan menor velocidad de was expected, amorphous forms presented low
disolución. Este comportamiento se puede dissolution velocities. This behaviour may be
explicar considerando que las partículas muy explained by the fact that the very fine parti-
finas del amorfo se agregan por fuerzas elec- cles of the amorphous form are clustered to-
trostáticas formando los denominados «lump» gether through electrostatic forces, forming so
que disminuyen la disolución del polvo. Los called «lumps», which reduce the dissolution
resultados muestran que la solubilidad en ClH speed of the powder. The results show that
0,1 N, simulando las condiciones del estóma- the solubility in ClH 0,1 N, which simulate
go, es la siguiente: dihidrato ≥ monohidrato > conditions in the stomach, are as follows:
acetona solvato > polimorfo II > amorfo I > dehydrate ≥ monohydrate > acetone solvate >
2-pirrolidona solvato > amorfo II. Este hecho polymorph II > amorphous I > 2-pyrrolidone
indicaría que el dihidrato podría ser la forma solvate > amorphous II. This indicates that
cristalina con mayor performance in vivo. the dehydrate could be the crystalline form
11En un trabajo reciente, Panchagnula et al that yields the highest performance in vivo.
11analizaron los polimorfos I y II, ambos sumi- In a recent work, Panchagnula et al analysed
nistrados por el Laboratorio Lupin Ltd (Mum- polymorphs I and II, both supplied by Lupin
bai, India), mientras que la forma amorfa fue Laboratories Ltd (Mumbai, India), as well as
desarrollada por los autores. Se estudiaron the amorphous form, developed by the au-
además muestras comerciales de R adquiridas thors themselves. Commercial samples of R
del comercio internacional. La caracterización acquired from the international market were
se realizó por los métodos espectroscópicos y also studied, and characterisation was carried
termales ya mencionados además de mostrar out through the previously mentioned thermal
una técnica termomicroscópica donde se ob- and spectroscopic methods. A thermo micros-
servan los eventos térmicos bajo luz polariza- copic technique was also used in this study,
da (Leitz 1350, Leica, Germany). El termo- which observed thermal events under polari-
grama DSC de los polimorfos y del amorfo sed light (Leitz 1350, Leica, Germany). The
muestra los eventos térmicos: en la forma I thermo gram (DSC) of polymorphic and amor-
solo se observa una exoterma de descompo- phic forms shows the thermal events that took
sición a los 261°C. La forma II muestra una place: Form I only demonstrates an exother-
endoterma de fusión a 189°C seguida de una mic decomposition at 261°C, form II, an en-
exoterma de recristalización a la forma I a dothermic fusion at 189°C, followed by an
204°C, transición sólido-liquido-sólido, que exotherm of re-crystallisation to form I at
finalmente se descompone a 258 °C. El amor- 258°C. The amorphous form presents exother-
fo presenta eventos exotérmicos con descom- mal events with decomposition taking place
posición a 258°C. Estos comportamientos tér- at 258°C. These thermal behaviour patterns
micos coinciden con las transiciones de los coincide with the transition of crystals obser-
cristales observados con luz microscópica. Los ved with microscopic light. The DSC thermo
termogramas por DSC descriptos nos permite grams described, allow us to establish the
establecer la relación termodinámica entre los existence of a dynamic thermal relationship
dos polimorfos, la formación de la forma cris- between the two polymorphs. The formation
talina I, después del calentamiento de la for- of crystalline form I, after heating form II, is
ma II, es un proceso irreversible, lo que indi- an irreversible process. This indicates that form
ca que la forma I puede ser obtenida por I may be obtained through heating form II
calentamiento de la forma II y ambos poli- and that both polymorphs exhibit a monotro-
morfos exhiben una relación monotrópica. En pic relationship. On the basis of the fusion
base a los datos de fusión obtenidos se puede information obtained, it can be established that
establecer que la forma I es estable mientras form I is stable, while form II is metastable.
que la forma II es metaestable. El termograma The thermo gram of the amorphous form su-
del amorfo sugiere buena estabilidad termodi- ggests good thermodynamic stability with
námica con descomposición a 258°C. decomposition at 258°C.
Las diferencias en las uniones puentes de Differences in the hydrogen bridge links
hidrogeno de la forma I, II y amorfo son dadas between forms I and II and the amorphous
Ars Pharm 2005; 46 (4): 353-364.RIFAMPICINA Y BIODISPONIBILIDAD EN PRODUCTOS COMBINADOS 361
RIFAMPICIN AND BIOAVAILABILITY IN COMBINATION FORMULATION
por espectroscopia FTIR y, en el difractogra- forms can be observed through FTIR spec-
ma por XRPD se observan los patrones carac- troscopy, while the XRPD difractogram reveals
terísticos de difracción de ambos polimorfos. the characteristic diffraction patterns of both
También, se realizaron los espectros de Reso- polymorphs. Additionally, analyses through
nancia Magnética Nuclear (NMR) y se dise- Nuclear Magnetic Resonance spectra (NMR)
ñaron los modelos moleculares. Los factores were carried out and molecular models were
tales como tamaño de partícula, velocidad de designed. Factors such as particle size, and
disolución intrínseca a distintos valores de pH intrinsic dissolution rates at different pH va-
fueron analizados. Resulta relevante, que el lues were analysed. It is relevant to mention
tamaño de partícula de las muestras comer- at this stage, that particle sizes in commercial
ciales tuvo más impacto en la velocidad de samples had a greater impact on dissolution
disolución, que el polimorfismo. Muestras con rate than polymorphism. Samples with parti-
tamaño de partícula por debajo de las 100 µm cle sizes of below 100 µm were found to present
mostraron una alta velocidad de disolución a higher dissolution rates independently of the
independientemente del polimorfo involucra- polymorph concerned, while particles over 100
do, mientras que partículas por encima de las µm showed slower dissolution rates. Analysis
100 µm muestran una baja disolución. Las of commercial samples revealed that these
muestras comerciales analizadas resultaron ser presented mixtures of polymorph I & II and
una mezcla de polimorfo I, polimorfo II y the amorphous form.
amorfo.
Interactions with excipients and other drugs
Interacciones con excipientes y otros fármacos
Commonly used excipients in the pharma-
Los excipientes comúnmente usados en la ceutical industry, such as bentonite, kaolin and
industria farmacéutica como la bentonita, caolín talc, show a strong adsorption of R, and con-
y talco adsorben fuertemente la R y por lo sequently reduce gastrointestinal absorption.
tanto reducen su absorción gastrointestinal. El Amino salicylic acid influences R absorption
12.ácido aminosalicílico influye en la absorción and appropriate plasmatic concentrations
de la R y no se logran concentraciones plas- cannot be achieved. Consequently, if both
12máticas adecuadas . Si se emplean juntos ambos medicines are to be taken, it will be necessary
medicamentos, habrá que dejar un intervalo to allow an interval of between 8 & 12 hrs
de 8 a 12 h entre el consumo de uno y el del between the intake of one medicine and the
otro. other.
Por otro lado, la R es un inductor enzimá- On the other hand, R is an enzymatic in-
tico y por lo tanto reduce las concentraciones ductor and therefore reduces plasmatic con-
plasmáticas de muchas drogas. Por ejemplo, centrations of many drugs. For example, it
reduce el efecto terapéutico de la warfarina reduces the therapeutic effectiveness of War-
13 13(disminución de efecto anticoagulante) , y de farin (decreases its anti-clotting properties) ,
muchos otros fármacos, tales como: aminofi- and that of many other drugs such as: amino-
lina, amobarbital, cloranfenicol, difenilhidan- phyllin, amobarbital, chloramphenicol, diphen-
toína, diazepam, digoxina, fenilbutazona, ni- ylhydantoin, diazepam, digoxin, phenylbuta-
fedipina, ketoconazol, levonorgestrel + zone, niphedipin, ketoconazole, levonorgestrel
etinlestradiol, propanolol, sildenafil, verapa- + ethinyl stradiol, propranolol, sildenafil, ve-
14milo, entre otros rapamil, and others.
Propuestas para mejorar la formulación Formulation improvement proposals
En base a los parámetros mencionados On the basis of the previously mentioned
anteriormente, es necesario desarrollar nue- parameters, new FDC formulations that im-
vas formulaciones FDC que mejoren la esta- prove in vivo stability and bioavailability need
Ars Pharm 2005; 46 (4): 353-364.SOSA M, SZÉLIGA ME, FERNÁNDEZ A, BREGNI C362
bilidad in vivo de la R como así también su to be developed. As a means to achieving
biodisponibilidad. Se propone para tal fin: such an aim the following procedures are
proposed:
1) Efectuar una microencapsulación gas-
trorresistente de la R sola frente a los demás 1) The production of a gastro-resistant micro-
principios activos en el mismo producto ter- encapsulation of R in the presence of the other
minado, para evitar la hidrólisis ácida y su active principles within the finished product,
interacción con la isoniazida. De esta manera to prevent acid hydrolysis and its interaction
se libera a nivel del TGI sin descomposición with isoniazide. This will allow its release at
y permite una liberación segregada de ambas TGI level without decomposition and a segre-
drogas con una diferencia de 3 a 4 horas. Es gated release of both drugs within a time di-
importante considerar el grado de entrampa- fference of 3 to 4 hours. However, it is im-
miento de la rifampicina en las microcapsu- portant to take into account the rate of release
las. Esta propuesta puede ser viable para aquellas of the rifampicin in the microcapsules. This
formulaciones donde solo esta combinada la proposal may be viable in formulations in which
rifampicina con la isoniazida. rifampicin is combined with isoniazide only.
2) Singh et al propone entre otras sugeren- 2) Singh et al propose, among other
cias modificar el pH estomacal para disminuir suggestions, the modification of pH in the
la descomposición en medio ácido por medio stomach, to decrease decomposition in the acid
de un álcali soluble, como el bicarbonato de medium, using soluble alkali, such as sodium
sodio, suministrandolo al mismo tiempo que bicarbonate, administered concomitantly with
el FDC. La elección del antiácido debe ser FDC. The choice of the anti-acidic agent should
cuidadosamente realizada por la presencia de be made carefully, due to the fact that the
absorbentes que modifican la biodisponibili- presence of absorbents can modify the
15 15dad de los activos . bioavailability of principle actives .
3) Hacer comprimidos con recubrimiento 3) The production of enteric coated tablets,
entérico que se liberen en medio alcalino y which release the active principle in an alkali
evitar la reacción de degradación. medium, avoiding the decomposition reaction.
4) Establecer los requerimientos de tamaño 4) The establishment of particle size and
de partícula y polimorfismo que reúna las polymorphic requirements, which guarantee
mejores condiciones de estabilidad y solubili- better conditions of stability and solubility, ade-
dad de manera de lograr una absorción ade- quate absorption and uniformity of tablet com-
cuada y uniformidad de lotes. position among batches.
5) Procesos de manufactura validados (GMP) 5) The application of Good Manufacturing
a fin de que en cada etapa de elaboración no Practices (GMP) to guarantee that no change
haya cambios en el estado cristalino y obte- in crystalline state will occur at any stage of
ner igual calidad del producto terminado. production, and to facilitate the attainment of
6) En base a estudios recientes realizados homogeneousness of quality of the finished
16sobre la permeabilidad de la R y la H , se product.
concluye que la R es permeable a nivel esto- 6) On the basis of recent R & H permeabi-
16macal, mientras que la H no lo es y sí a nivel lity studies , it can be concluded that R is
intestinal. Sobre esta base y considerando que permeable within the stomach, while H is not,
la mayor solubilidad de la R es a pH 1-2, se but H is permeable in the intestine. Along these
puede considerar una formulación donde la R lines and considering that R is most soluble at
sea liberada a nivel estomacal y la H a nivel pH 1-2, a formulation permitting the release
intestinal. Teniendo en cuenta que la degra- of R in the stomach and H in the intestine
dación de la R sola en medio ácido es de may be considered. Considering that decom-
66.45% en 50 min , la segregación de las dro- position of R alone in acid medium is 6.45%
6gas beneficia las absorciones de ambos acti- in 50 mins , the segregation of both drugs
vos would aid the absorption of both actives.
Ars Pharm 2005; 46 (4): 353-364.

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