Nuevas perspectivas en el tratamiento de la diarrea aguda del lactante: racecadotrilo (New perspectives on acute diarrhea in the breastfed infant: racecadotril)

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Resumen
El propósito del presente trabajo es realizar una puesta al día del tratamiento de la diarrea aguda del lactante, así como evaluar la efi cacia del racecadotrilo, un nuevo fármaco antisecretor intestinal, en el tratamiento de la diarrea aguda. Se revisan los datos disponibles en la bibliografía referentes al tratamiento de rehidratación y realimentación y sobre racecadotrilo, en este último caso tanto en experimentación animal como sobre el tratamiento de adultos y niños afectos de diarrea aguda. Los resultados obtenidos ponen de manifi esto que la administración de racecadotrilo en lactantes y niños es segura y bien tolerada y que disminuye la duración y la severidad de la diarrea.
Abstract
The present study aims to provide an update on therapy for acute diarrhea in the breastfed infant and to evaluate the effi cacy of racecadotril, a new intestinal antisecretory drug, in the treatment of this disease. A review was undertaken of the literature related to rehydration, refeeding, and racecadotril. Animal experimental studies of this drug were reviewed as well as reports on its use to treat adults and children with acute diarrhea. Results obtained demonstrate that administration of racecadotril to breast-fed infants and children is safe and well tolerated and reduces the duration and severity of diarrhea.
Publicado el : domingo, 01 de enero de 2006
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Fuente : Ars Pharmaceutica 0004-2927 2006 Volumen 47 Número 3
Número de páginas: 13
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NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DIARREA AGUDA DEL LACTANTE: RACECADOTRILO 251ARTÍCULOS DE REVISIÓNNEW PERSPECTIVES ON ACUTE DIARRHEA IN THE BREASTFED INFANT: RACECADOTRIL
REVIEW ARTICLES
Nuevas perspectivas en el tratamiento
de la diarrea aguda del lactante: racecadotrilo
New perspectives on acute diarrhea in the breastfed infant: racecadotril
MALDONADO J
Departamento de Pediatría, Area de Gastroenterología y Nutrición. Facultad de Medicina,
Universidad de Granada. Avda de Madrid, 11, 18012 Granada. España. jmaldon@ugr.es
RESUMEN
El propósito del presente trabajo es realizar una puesta al día del tratamiento de la diarrea aguda del lactante, así
como evaluar la efi cacia del racecadotrilo, un nuevo fármaco antisecretor intestinal, en el tratamiento de la diarrea
aguda. Se revisan los datos disponibles en la bibliografía referentes al tratamiento de rehidratación y realimentación
y sobre racecadotrilo, en este último caso tanto en experimentación animal como sobre el tratamiento de adultos y
niños afectos de diarrea aguda. Los resultados obtenidos ponen de manifi esto que la administración de racecadotrilo
en lactantes y niños es segura y bien tolerada y que disminuye la duración y la severidad de la diarrea.
PALABRAS CLAVE: Diarrea aguda. Antidiarreicos. Antisecretores intestinales. Racecadotrilo. Lactante. Niño.
ABSTRACT
The present study aims to provide an update on therapy for acute diarrhea in the breastfed infant and to evaluate the
effi cacy of racecadotril, a new intestinal antisecretory drug, in the treatment of this disease. A review was undertaken
of the literature related to rehydration, refeeding, and racecadotril. Animal experimental studies of this drug were re-
viewed as well as reports on its use to treat adults and children with acute diarrhea. Results obtained demonstrate that
administration of racecadotril to breast-fed infants and children is safe and well tolerated and reduces the duration
and severity of diarrhea.
KEY WORDS: Acute diarrhea. Antidiarrhetics. Breast-fed infant. Child. Intestinal antisecretories. Racecadotril.
Recepción: 16-IX-2006 Aceptación: 26-IX-2006
INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
La diarrea aguda representa un importante Acute diarrhea is a major health problem
problema sanitario en todo el mundo, constituye throughout the world. It is a prime cause of
una de las causas más importantes de mortalidad infant mortality in developing countries and one
infantil en los países en vías de desarrollo y uno of the main reasons for hospital admission and
1de los principales motivos de ingreso y atención care in industrialized countries . Acute diarrhea
1hospitalaria en los países industrializados . La is characterized by alterations in the absorption
diarrea aguda se caracteriza por la alteración de and secretion of electrolytes and water, ultimately
los procesos de absorción y secreción de agua leading to their abnormal loss via feces and de-
y electrólitos, cuya consecuencia última será la hydration risk. Acute diarrhea also has nutritional
pérdida anormal de ambos por las heces, lo que consequences and can lead to malnutrition.
conlleva un riesgo de deshidratación. Además, la In normal circumstances, there is a process of
diarrea aguda tiene consecuencias nutricionales y water and electrolyte exchange with the vascular
puede llegar a ser causa de malnutrición. component of the intestinal lumen. Acute diarr-
En condiciones normales existe en la luz hea produces changes in this process, either by
intestinal un proceso de intercambio de agua inhibiting absorption of sodium or by stimulating
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y electrólitos con el componente vascular. La secretion of sodium, chlorine and bicarbonate
2alteración del desplazamiento del agua y de los secretion by the enterocyte . This may be influen-
electrólitos en el organismo durante la diarrea ced by a rise in cyclic adenosine monophosphate
aguda es debido bien a una inhibición de la (AMPc) or guanosine monophosphate (GMPc),
reabsorción de sodio, o bien a la estimulación which increases hydrostatic pressure in the in-
de la secreción de sodio, cloro y bicarbonato testinal wall and produces a major secretion of
2por el enterocito , que puede estar influido por water and electrolytes into the intestinal lumen,
un aumento de AMP o de GMP , que induce giving rise to secretory-type diarrhea.c c
un aumento de la presión hidrostática en la Acute diarrhea may be due to infectious or
pared intestinal y una gran secreción de agua y non-infectious factors, but the former are much
3electrólitos hacia la luz intestinal, dando origen more widespread . Viruses, notably rotaviruses,
a una diarrea de tipo secretor. are the main cause of enteric infections.
La diarrea aguda puede ser debida tanto a
factores infecciosos como no infecciosos, siendo
3con mucho los primeros los más importantes . Los TREATMENT
virus constituyen la principal causa de infeccio-
nes entéricas, siendo la infección por rotavirus Acute diarrhea therapy has two main objectives:
la que predomina. to prevent and correct hydroelectric disorders by
rehydration and to maintain a good nutritional
status by early and adequate refeeding. The use
TRATAMIENTO of drugs in this treatment is controversial.
En la terapia de la diarrea aguda se persiguen
dos objetivos: a) Prevención y corrección de los Rehydration
trastornos hidroelectrolíticos mediante la rehidra-
tación; y b) Mantener un buen estado nutricional Acute diarrheic disease responds to oral or
mediante una realimentación precoz y adecuada. endovenous fluid therapy. The success of oral
Hoy día, la utilización de fármacos es bastante rehydration depends on water and electrolyte
controvertida. absorption mechanisms remaining sufficiently
active to compensate for fecal losses and ensure a
rapid rebalance of the internal environment. Oral
Rehidratación rehydration takes advantage of the transport of
sodium bound to glucose, which remains active
La enfermedad diarreica aguda responde a in infectious acute diarrheas caused by viruses
4la restitución de líquidos por vía oral o endo- or bacteria . Glucose promotes sodium and se-
venosa. La rehidratación oral se fundamenta en condarily water transport through the intestinal
que, en la diarrea aguda, los mecanismos de mucosa.
absorción de agua y electrólitos permanecen Oral rehydration solutions are largely composed
lo suficientemente activos como para permitir of water, glucose, sodium, chlorine, potassium
compensar las pérdidas fecales y asegurar un and bicarbonate or citrate, and the composition
reequilibrio rápido del medio interno. La rehi- is very important for achieving optimal absorp-
5-7dratación oral aprovecha el transporte de sodio tion . The amount of fluid absorbed depends
acoplado a glucosa que permanece activo en las on three factors: sodium concentration, glucose
diarreas agudas infecciosas causadas por virus o concentration, and osmolarity. Maximum water
4bacterias . La glucosa potencia el transporte de absorption is obtained at a sodium concentration
sodio y secundariamente de agua a través de la of 40-90 mmol/L, a glucose concentration of
mucosa intestinal. 110-140 mmol/L, and an osmolarity of 200-250
Las soluciones para la rehidratación oral es- mmol/L. A sodium concentration of > 90 mmol/L
tán compuestas básicamente por agua, glucosa, can lead to hypernatremia, and a glucose concen-
sodio, cloro, potasio y bicarbonato o citrato, y tration of >200 mmol/L can cause a net water
su composición tiene importancia crítica para loss by increasing the osmolarity of the solution.
5-7conseguir una absorción óptima . La cantidad Lost fluids and electrolytes are replaced by this
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de fluido absorbido depende de tres factores: rehydration approach, but there is no reduction in
8concentración de sodio, concentración de glucosa fluid losses via feces or in diarrheal duration .
y osmolaridad. La captación máxima de agua Feces output is not reduced by oral rehydration
ocurre con una concentración de sodio entre 40 solutions because their glucose content gives them
y 90 mmol/L, una concentración de glucosa entre a relatively high osmolarity. The challenge is to
110 y 140 mmol/L y una osmolaridad entre 200 produce a solution that has reduced osmolarity
y 250 mOsm/L. El aumento de sodio por encima but adequate glucose content. This has been
de 90 mmol/L, puede conducir a hipernatremia; achieved by replacing glucose with short-chain
9el aumento de la concentración de glucosa por glucose polymers from rice or other cereals .
encima de 200 mmol/L puede originar una pér- These solutions have proved as effective as
dida neta de agua al elevar la osmolaridad de glucose-containing solutions for the correction
10la solución. Esta terapia de rehidratación reem- of dehydration . Moreover, they offer the addi-
plaza los líquidos y electrólitos perdidos, pero tional benefit of a larger energetic supply and a
no conlleva ni la disminución de las pérdidas reduction in feces output and diarrheal duration,
de líquidos en las heces ni el acortamiento del thereby reducing the morbidity and treatment
8tiempo de duración de la diarrea . costs. This effect has been observed in children
11Las soluciones para la rehidratación oral no with cholera but not in cases of non-choleric
disminuyen el volumen de las heces debido a diarrhea. The substitution of glucose with other
la osmolaridad relativamente alta por la glucosa substrates, e.g. amino-acids, has yielded no the-
11que contienen. El reto, por tanto, consiste en rapeutic benefits to date .
administrar glucosa suficiente sin aumentar la Another way to reduce feces output and
osmolaridad de la solución de rehidratación. Eso diarrheal duration is by adding soluble fi ber to
se ha conseguido sustituyendo la glucosa por po- oral rehydration solutions. Fermentation of the
límeros de glucosa de cadena corta provenientes fiber by colon microbiota produces short chain
9del arroz o de otros cereales . Se ha comprobado fatty acids (butyrate, propionate and acetate) that
que estas soluciones no solo son tan efectivas are absorbed by the colon mucosa and stimulate
10como la glucosa para corregir la deshidratación , sodium, chlorine, and water absorption, reducing
12sino que también ofrecen la ventaja adicional losses via feces . These acids also have a tro-
de suministrar un mayor aporte energético y de phic effect on colon mucosa and probably exert
reducir el volumen de las heces y la duración an indirect effect on small intestine mucosa via
13de la diarrea, disminuyendo así la morbilidad hepatic synthesis of glutamine . Trials on the
y los costos del tratamiento. Este efecto se ha use of oral rehydration solutions with soluble
14observado en niños con cólera pero no en los fiber have demonstrated that diarrheal duration
11casos de diarrea no colérica . La sustitución de is shortened, the volume of feces is reduced,
la glucosa por otros sustratos como aminoácidos and rehydration is more rapidly achieved with
11no ha aportado ventajas terapéuticas . a smaller amount of solution.
Otra posibilidad para disminuir la duración
de la diarrea y el volumen de las heces es la
incorporación de la fi bra soluble a las soluciones Refeeding
de rehidratación oral. La fermentación de la fibra
por la microbiota del colon genera ácidos grasos Acute diarrhea is associated with increased
de cadena corta (butirato, propionato y acetato) catabolism and inflammatory stress and with
que son absorbidos por la mucosa del colon es- a reduced nutrient intake due to anorexia or,
timulando la absorción de sodio, cloro y agua y sometimes, due to diet restrictions imposed as
12 15disminuyendo las pérdidas a través de las heces . part of the treatment . In fact, because of the
Ejercen, además, un efecto trófico directo sobre risk of malnutrition, children should not undergo
16la mucosa del colon y probablemente un efecto unnecessary fasting periods or diet restrictions .
indirecto sobre la mucosa del intestino delgado There is evidence that maintenance of feeding
13a través de la síntesis hepática de glutamina . during an acute diarrhea episode does not in-
El butirato es el más activo en la estimulación crease its duration and is even associated with
de la absorción de sodio y la pectina destaca an improvement in the nutritional condition
17por el alto nivel que alcanza en la producción and well-being of the child . Once an adequate
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de acetato y butirato. Los ensayos realizados con hydration status is achieved, early reintroduction
soluciones de rehidratación oral con fibra solu- of food intake is essential within 24 hr of the
14ble han demostrado que se acorta el tiempo de start of rehydration. This prevents or reduces the
duración de la diarrea, se disminuye el volumen calorie-protein deficit associated with the disease
de las heces, se consigue la rehidratación en me- and exerts a trophic effect on intestine and di-
17nos tiempo y es menor la cantidad de solución gestive secretions . Food is reintroduced using
de rehidratación oral que se consume. maternal breast milk or the formula previously
consumed by the child, since tolerance to lactose
7, 17, 18is relatively high . It has been demonstrated
Realimentación that diluted or lactose-free formulas do not have
more favorable effects compared with undiluted
19, 20Durante la diarrea aguda existe un catabolismo lactose-containing formulas . When the child
aumentado, además de un estrés inflamatorio y has previously consumed other types of food, a
una disminución de la ingesta de nutrientes por varied diet that is normal for their age should be
17, 18anorexia y, a veces, por restricciones dietéticas introduced , ensuring that it is nourishing, easy
15impuestas como parte del tratamiento . No se to digest and absorb, with a pleasant taste and
debe someter al niño a períodos de ayuno in- that it has no effects that might exacerbate the
necesarios ni a restricciones dietéticas, ya que disease. Foods rich in essential sugars should be
16pueden producir malnutrición . Actualmente excluded from the diet, since their osmotic effect
existe la evidencia de que durante un episodio may aggravate the diarrhea. Fat-rich foods, which
de diarrea aguda, el hecho de mantener la ali- delay gastric emptying, should also be avoided.
21mentación no alarga la enfermedad y se asocia, The presence of soluble fi ber favors recovery ,
además, a una mejoría en el estado nutricional significantly decreasing the number and volume of
17y a un mayor bienestar del niño . depositions, improving the consistency of feces,
Es fundamental reintroducir de forma precoz la and reducing the need for rehydration. Likewise,
ingesta de alimentos una vez asegurado un buen the refeeding of breast-fed infants with acute
estado de hidratación, lo más tarde 24 horas tras diarrhea by using lactose-free formula with added
el inicio de la rehidratación. Con ello se consigue soluble fiber was shown to induce butyrate pro-
evitar o disminuir el déficit calórico-proteico li- duction and to reduce diarrheal duration, number
22gado a la enfermedad y ejercer un efecto trófico of depositions, and liquid losses via feces .
17sobre el intestino y las secreciones digestivas .
La reintroducción de la alimentación se hará con
leche materna o con la misma fórmula láctea Drugs
que tomaba el niño con anterioridad, ya que la
7,17,18tolerancia a la lactosa es bastante elevada . Acute diarrhea is usually a self-limiting process
23La dilución de la fórmula o el uso de fórmulas that requires only a dietary approach . Systematic
sin lactosa no ha demostrado tener más efectos antibiotic treatment is not recommended. Intesti-
favorables que la toma de la fórmula con lactosa nal motility inhibitors (opiates, anticholinergics),
19,20y sin diluir . Si el niño tomaba otros tipos de gastric secretion inhibitors (bismuth salts), and
alimentos, se instaurará una alimentación variada absorbing substances (cholestyramine, aluminum
17,18y normal para su edad , si bien es conveniente salts) have demonstrated no benefits and some
que los alimentos sean nutritivos, de fácil digestión have undesirable secondary effects in children.
y absorción, de sabor agradable y carentes de More recently, an enkephalinase inhibitor (ra-
efectos nocivos para el curso de la enfermedad. cecadotril) was reported to be efficacious and
Se deben evitar los alimentos ricos en azúcares well tolerated, and probiotics were described as
elementales, ya que su efecto osmótico puede having beneficial effects.
empeorar la diarrea, o en grasas porque retrasan Intestinal microflora modifiers have proven
24el vaciamiento del estómago. useful in bacterial or viral diarrhea . Lactobacillus
La presencia de fi bra soluble favorece la is the most widely used bacterial agent and has
21recuperación , ya que se ha observado una dis- been shown to shorten diarrheal duration and
minución significativa de las deposiciones en reduce the number of depositions on the second
número y volumen y mejoría en la consistencia day of treatment.
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NEW PERSPECTIVES ON ACUTE DIARRHEA IN THE BREASTFED INFANT: RACECADOTRIL
de las heces, así como una menor necesidad de RACECADOTRIL
rehidratación. Igualmente se ha comunicado que
la adición de fibra soluble a una fórmula sin Action mechanism
lactosa para la realimentación de lactantes con
diarrea aguda induce la producción de butirato, Water and electrolyte transport in the intes-
disminuye el tiempo de duración de la diarrea, el tinal mucosa is regulated by local messengers
número de deposiciones y la pérdida de líquido (neuropeptides, amines, eicosanoids). Most of
22por las heces . them act via the mediation of AMP , activating c
or inhibiting its production from adenosine tri-
phosphate. An increase in AMPc is induced by
Fármacos endogenous (e.g., VIP or PGE2,) or exogenous
agents (e.g., V.cholerae or E.coli toxins) and leads
La diarrea aguda suele ser un proceso au- to net hypersecretion of water and electrolytes.
tolimitado por lo que en general no precisa de Opiate neuropeptides are localized in the central
modalidades terapéuticas distintas de las dietéti- nervous system and in the intestine myenteric and
23cas . No está indicado el tratamiento sistemático submucosal plexuses, where they modulate motility
25con antibióticos, ni se ha demostrado efectos (mu receptors) and secretion (delta receptors) .
beneficiosos de fármacos inhibidores de la mo- Activation of mu receptors prolongs intestinal
tilidad intestinal (opiáceos y anticolinérgicos), transit and activation of delta receptors reduces
inhibidores de la secreción intestinal (sales de intestinal secretion of water and electrolytes. It
bismuto) o sustancias absorbentes (colesteramina was discovered in 1975 that enkephalins activate
y sales de aluminio), teniendo algunos de ellos delta receptors and inhibit adenylcyclase, inducing
efectos secundarios indeseables en los niños. a decrease in AMPc levels with the consequent
Recientemente se ha descrito la eficacia y bue- reduction in water and electrolyte secretion. This
na tolerancia de un inhibidor de la encefalinasa antisecretory action is usually brief, given that
(racecadotrilo), así como el efecto beneficioso enkephalins are rapidly degraded by the mem-
26de los probióticos. brane peptidase enkephalinase , a member of
El uso de agentes modificadores de la mi- the zinc metalloenzyme family. Enkephalinase is
croflora intestinal ha demostrado efectos benefi- attached to cell membranes with its active site
ciosos en el tratamiento de la diarrea de origen facing towards the extracellular fluid, allowing it
24bacteriano o viral . Los agentes bacterianos más to inactivate enkephalin immediately after release
comúnmente empleados han sido Lactobacillus, of this pentapeptide into the fluid. Racecadotril
que han mostrado un acortamiento en la duración is a prodrug that is rapidly hydrolyzed in the
de la diarrea y una disminución del número de organism into an active metabolite (tiorfan [BP
deposiciones al segundo día de tratamiento. 0.35]) that has a powerful and selective enkepha-
linase-inhibiting activity, thereby prolonging the
antisecretory action of the enkephalins. Hence,
RACECADOTRILO racecadotril acts as an intestinal antisecretory
agent.
Mecanismo de acción
Los neuropéptidos opiáceos se encuentran Clinical pharmacology
en el sistema nervioso central así como en los
plexos mientéricos y submucosos del intestino, The antidiarrhetic antisecretory action of raceca-
dotril has been demonstrated in two experimental donde modulan la motilidad (receptores mu) y
25la secreción (receptores delta) . La activación de animal models, with diarrhea induced by choleric
25,27los receptores mu prolonga el tránsito intestinal y toxin in dogs or by ricine oil in rodents . Ra-
la activación de los receptores delta disminuyen cecadotril was as potent as loperamide but did
la secreción intestinal de agua y electrólitos. El not prolong intestinal transit or favor bacterial
growth in the small intestine because it does not transporte de agua y electrólitos en la mucosa
intestinal está regulado por cierto número de act on mu receptors. The effects of racecadotril
mensajeros locales (neuropéptidos, aminas, eico- and loperamide on intestinal bacterial growth
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28sanoides). La mayoría de ellos actúan mediante la of a non-pathogenic strain of Escheria coli
intermediación de AMP , activando o inhibiendo were studied in newborn gnotobiotic pigs. The c
su producción a partir de ATP. El aumento de intestinal content of the bacteria was similar
AMP está inducido por agentes endógenos, como between racecadotril-treated animals and controls
c
VIP y PGE , o exógenos como la toxinas de V. but significantly higher in loperamide-treated
2
cholerae y E. coli, y conduce a la hipersecreción animals than in racecadotril-treated and control
neta de agua y electrólitos. animals.
29Las encefalinas, descubiertas en 1975, activan Hinterleitner et al used cholera toxin to in-
los receptores delta e inhiben la acción de la duce intestinal secretion in a model employing
adenil-ciclasa, induciendo un descenso de los segmental perfusion of the human proximal je-
niveles de AMP y, como consecuencia, reducen junum and reported that racecadotril prevented
c
la secreción de agua y electrólitos. Esta acción water and electrolyte secretion and significantly
antisecretora es habitualmente fugaz, ya que las improved hydroelectrolytic status.
encefalinas son rápidamente degradas, vía endo- In volunteers with ricine oil-induced diarrhea
26peptidasas, por la encefalinasa . La encefalinasa and patients with infectious diarrhea, adminis-
es una peptidasa de membrana que forma parte tration of racecadotril significantly reduced the
del grupo de las metaloenzinas del zinc. Se en- feces volume, number of depositions, and dura-
cuentra anclada a las membranas celulares y su tions of diarrhea and treatment versus placebo
30lugar activo protuye a los líquidos extracelulares. administration. Moreover, racecadotril does
31Esta disposición permite a la peptidasa desempe- not slow intestinal transit , unlike opiates and
32, 33ñar su papel de inactivación de las encefalinas loperamide .
inmediatamente después de que hayan sido libe- Various studies have confirmed that racecadotril
radas a los líquidos extracelulares. Racecadotrilo induces no physiological changes in the endocrine,
25, 30, 33, 34es un profármaco rápidamente hidrolizado en el respiratory, or central nervous systems ,
organismo a un metabolito activo, BP 0.35 o tior- verifying its digestive specificity.
fan, que posee una potente y selectiva actividad
inhibidora de la encefalinasa, lo que permite a
las encefalinas ejercer de forma más duradera su Clinical studies
acción antisecretora. Por tanto, racecadotrilo es
un antisecretor intestinal. The efficacy of racecadotril has been de-
monstrated in several clinical trials in adults
and children with viral or bacterial diarrhea of
Farmacología clínica variable intensity. At doses of 100 mg/8 hrs in
32adults and 1.5 mg/kg/hr in children , racecadotril
La actividad antidiarreica antisecretora de ra- proved to be an effective and rapid antidiarrhetic,
cecadotrilo se ha demostrado en animales en dos significantly reducing feces output, frequency of
modelos experimentales: la inducida por la toxina depositions, and all associated symptoms, and
colérica en el perro y por aceite de ricino en roe- shortening recovery time. Adverse effects were
25,27dores . La potencia del fármaco fue comparable recorded in 12% of adults receiving placebo,
a loperamida, pero al no actuar sobre los receptores 11.5% of racecadotril-treated adults, and 23.7% of
mu, no prolonga el tránsito intestinal ni favorece loperamide-treated adults, and in 9.33% of children
el crecimiento bacteriano en el intestino delgado. receiving placebo, 10.04% of racecadotril-treated
En cerdos gnotobióticos recién nacidos se estudió children, and 22% of loperamide-treated children.
el efecto de racecadotrilo y loperamida sobre el The differences in frequency of adverse events
crecimiento bacteriano intestinal de una cepa no between loperamide and racecadotril treatment
28patógena de Escherichia coli , observándose que were statistically significant in both adult and
el contenido intestinal de esta bacteria en los child populations.
animales tratados con racecadotrilo era similar al
grupo control, mientras que los animales tratados
con loperamida tuvieron un recuento bacteriano
significativamente superior que el grupo control
o el grupo tratado con racecadotrilo.
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NEW PERSPECTIVES ON ACUTE DIARRHEA IN THE BREASTFED INFANT: RACECADOTRIL
29 Studies in adultsHinterleitner et al estudiaron el efecto antise-
cretor de racecadotrilo sobre la diarrea provocada
In a double-blind, randomized and placebo-por la toxina colérica en un modelo de perfusión
controlled study of patients with severe acute segmentaria del yeyuno en el hombre. Observaron
30diarrhea, Baumer et al. reported a significant que el fármaco previno la secreción de agua y
improvement in the racecadotril- versus place-electrólitos, impidiendo de forma significativa
bo-treated group in recovery (93% vs. 76%) las alteraciones hidroelectrolíticas que conlleva
and associated symptoms and signs (4-fold less la toxina colérica.
35frequent) at their second visit. Hamza et al , in La actividad de racecadotrilo frente a pla-
a similar study of hospital patients with severe cebo sobre la diarrea experimental inducida por
diarrhea of viral origin, observed a significant aceite de ricino en voluntarios así como en la
30 lower weight and number of depositions during diarrea aguda de origen infeccioso , mostró una
the first 24 hrs in the racecadotril- versus placebo-disminución significativa del volumen de las he-
treated group (335 ± 35 g vs. 499 ± 46 g). The ces, del número de evacuaciones fecales y de la
drug and placebo were equally well tolerated. duración de la diarrea y del tratamiento. Además,
36Moraes et al , in a multi-center, parallel, racecadotrilo no modifica el tiempo de tránsito
31 single-blind study of 336 patients with acute intestinal , al contrario de otros antidiarreicos,
diarrhea, found a shorter diarrheal duration and como los opiáceos y la loperamida, en los que
recovery time in racecadotril-treated patients está bien demostrado el enlentecimiento del
32, 33 than in those administered with Saccharomyces tránsito intestinal .
boulardii, regardless of the severity of the diarr-Diversos estudios han confirmado la ausencia
hea. The probability of recovery after two days of de modificaciones fisiológicas inducidas por race-
treatment was two-fold higher with racecadotril cadotrilo sobre el sistema endocrino, el aparato
25, 30, than with Saccharomyces boulardii in non-severe respiratorio y el sistema nerviosos central
33, 34 cases (42% vs. 21%) and nearly four-fold higher , lo que verifica la especificidad digestiva
in severe cases (41% vs. 11%); after three days del fármaco.
of treatment, 67% of the patients treated with
Saccharomyces boulardii, 55% had recovered.
Both drugs showed a good safety profile, with Estudios clínicos
adverse effects in only 14 (6.8%) of the 207
racecadotril-treated patients and 14 (7.1%) of the La eficacia de racecadotrilo ha quedado de-
197 Saccharomyces boulardii-treated patients mostrada en el curso de diversos estudios clínicos
However, in a double-blind, randomized realizados en adultos y niños afectos de diarrea
placebo-controlled study of 110 patients with vírica o bacteriana de intensidad variable. A dosis
37cholera, Alam et al found no differences bet-de 100 mg/8 horas en adultos y de 1.5 mg/kg/
32 ween racecadotril- and placebo-treated patients horas en niños , racecadotrilo ha demostrado
in any study variable, including total number su eficacia antidiarreica y su rapidez de acción,
of depositions, total oral rehydration solution disminuyendo significativamente el peso de las
intake, requirement for intravenous rehydration, heces, la frecuencia de las evacuaciones fecales,
and diarrheal duration. el tiempo de curación y todos los síntomas aso-
Whereas some drugs, such as loperamide, are ciados referidos por los enfermos.
associated with constipation, abdominal pain and En lo que respecta a la presencia de efectos
abdominal distension because they slow intestinal adversos, en adultos se detectaron en el 12% de
33transit , the absence of adverse gastrointestinal los pacientes que tomaron placebo, en el 11.5 %
effects has been confirmed by several studies of de los pacientes tratados con racecadotrilo y en
racecadotril treatments of diarrhea. Bergmann et el 23.7 % de los pacientes que recibieron lope-
31al measured orocecal transit time in a double-ramida. Entre la población infantil, la incidencia
blind, randomized, crossed study of 12 healthy global de acontecimientos adversos fue del 10.04
volunteers and found no difference between % en los niños que tomaron racecadotrilo, en el
racecadotril (100 mg) - treated and placebo-22 % de los niños tratados con loperamida y del
treated individuals (282±27 vs. 303 ±32 min, 9.33 % de los niños que recibieron placebo. Así
30respectively). Baumer et al randomly assigned pues, tanto en adultos como en niños se observó
Ars Pharm 2006; 47 (3): 251-263.MALDONADO J258
una diferencia significativa en relación con la 193 patients with acute diarrhea to a 10-day
incidencia de efectos adversos entre los grupos course of treatment with racecadotril (100 mg)
tratados con loperamida o racecadotrilo. or placebo. Although the incidence of constipa-
tion was similar between the groups, abdominal
pain (9.6% vs. 20.5%) and distension (18.3% vs.
Estudios en adultos 34.7%) were significantly less frequent in the
racecadotril-treated group. Likewise, Hamza et
30 35Baumer et al , en un estudio doble ciego, al found abdominal distension in 5.6% of ra-
aleatorizado y controlado con placebo, evalua- cecadotril treated patients versus 18.2% of those
ron pacientes afectos de diarrea aguda grave y receiving placebo.
38observaron que la eficacia del tratamiento fue Rogé et al compared racecadotril (100 mg/3
significativamente mejor tanto en los intervalos times/day) with loperamide (1.33 mg/3 times/day)
de curación en la segunda consulta (93 % vs 76 in a double-blind randomized study of 69 patients
%), así como sobre los síntomas y signos asocia- with acute diarrhea. After the 7-day treatment,
dos (4 veces menos frecuentes) en el grupo que there was no difference in diarrheal duration, but
tomó racecadotrilo frente a placebo. Hamza et constipation (8.1% vs. 31.3%), abdominal disten-
35al , en un estudio aleatorizado y doble ciego, sion (27% vs. 50%) and abdominal pain (40.5%
llevado a cabo en pacientes hospitalarios con vs. 59.4%) were significantly less frequent in
diarrea grave de origen vírico toxialimentario, the racecadotril-treated versus loperamide-treated
39observaron una disminución significativa del peso patients. Vetel et al treated 157 acute diarrhea
de las deposiciones durante las primeras 24 horas patients with racecadotril (100 mg/3 times/day)
en relación con el placebo (335 ± 35 g vs 499 or loperamide (2 mg after each diarrheic deposi-
± 46 g), así como una disminución significativa tion) and reported no differences in the duration
de su número. El fármaco fue bien tolerado y or severity of the diarrhea or in the number of
no hubo diferencias frente a placebo. depositions but a lower percentage of patients with
36Moraes et al , en un estudio multicéntrico, constipation in the racecadotril-treated group (9.8%
40paralelo y simple ciego, compararon la eficacia de vs. 18.7%). In a multi-center study, Prado treated
racecadotrilo y Saccharomyces boulardii en 336 945 acute diarrhea patients with racecadotril (100
pacientes afectos de diarrea aguda; los resultaros mg/3 times/day) or loperamide (2 mg/3 times/day)
pusieron de manifiesto que el tratamiento con until disappearance of symptoms (maximum 7
racecadotrilo dio lugar a una menor duración days). As above, no differences were found in
de la diarrea y a un tiempo de recuperación diarrheal duration but a lower percentage of the
más corto, independientemente de la gravedad racecadotril-treated group suffered secondary
de la diarrea. La probabilidad de curación con constipation (16% vs. 25%), abdominal distension
racecadotrilo después de dos días de tratamiento (5.4 hrs vs. 24.4 hrs) or other adverse effects
fue dos veces mayor en los casos no graves (42 (14.2% vs. 23.9%). Very recently, Hwang-Huei
41% vs 21 %) y casi cuatro veces mayor en los Wang et al compared the efficacy, safety, and
casos graves (41 % vs 11%); después de tres tolerability of racecadotril (100 mg/ 3 times/ day)
días de tratamiento, el 67 % de los pacientes with that of loperamide (2 mg/ 2 times/day) in a
tratados con racecadotrilo se habían recuperado randomized parallel and single-blind study of 62
mientras que los tratados con Saccharomices adults with acute diarrhea. Again, no differences
boulardii se habían recuperado el 55 %. El perfil were found in diarrheal duration, abdominal pain,
de seguridad del fármaco fue bueno, habiéndose or abdominal distension, but there was a signifi-
observado efectos adversos en 14 de los 207 cantly higher incidence of secondary constipation
pacientes tratados con racecadotrilo (6.8 %) y in the loperamide-treated group.
14 episodios en los 197 pacientes del otro grupo In conclusion, the efficacy and speed of action
de estudio (7.1 %). of racecadotril and loperamide treatments are
37Sin embargo, Alam et al en un estudio alea- equivalent in adults in terms of the number of
torizado, doble ciego y controlado por placebo, depositions and recovery time, but there is a lower
en el que se incluyeron 110 pacientes afectos incidence of associated symptoms (abdominal
de cólera, no encontraron diferencias entre los distension and pain) and secondary constipation
pacientes tratados con racecadotrilo o con pla- with racecadotril.
Ars Pharm 2006; 47 (3): 251-263.NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DIARREA AGUDA DEL LACTANTE: RACECADOTRILO 259
NEW PERSPECTIVES ON ACUTE DIARRHEA IN THE BREASTFED INFANT: RACECADOTRIL
Studies in childrencebo, además del tratamiento estándar para el
cólera, en todos los parámetros estudiados: total
Racecadotril has been proposed as a good drug de heces emitidas, ingesta total de solución de
for the treatment of acute diarrhea in children, rehidratación oral, número de pacientes que ne-
42although some doubts remain . In a double-blind, cesitaron de rehidratación intravenosa y duración
randomized, and placebo-controlled study of 135 de la diarrea.
children (aged 3-5 months) admitted to hospital Algunos de los fármacos utilizados en el
43with acute diarrhea, Salazar-Lindo et al treated tratamiento de la diarrea, como la loperamida,
68 with racecadotril (1.5 mg/kg/8 hrs) and 67 with producen un enlentecimiento del tránsito intes-
placebo, always together with a oral rehydration tinal y, como consecuencia, aparecen efectos
solution. The children receiving the drug showed adversos como estreñimiento, dolor abdominal
33 significantly lower total feces weight at 48 hrs y distensión abdominal . Diversos estudios
((92 ± 12 g/kg vs. 170 ± 15 g/kg), total feces han puesto de manifiesto la ausencia de efectos
weight to recovery (157 ± 27 g/kg vs. 331 ± gastrointestinales adversos con el uso de raceca-
39 g/kg), and oral rehydration solution intake. dotrilo en el tratamiento de la diarrea. Bergmann
31 Diarrheal duration was shorter in patients with et al , llevaron a cabo un ensayo de asignación
negative (28 h vs. 52 h) or positive (28 h vs. aleatoria, controlado con placebo, doble ciego y
72 h) rotavirus versus placebo-treated children. cruzado, en el que participaron 12 voluntarios
Racecadotril was well tolerated and there were sanos. Los participantes recibieron 100 mg de
only seven adverse events, all mild and transient. racecadotrilo o placebo y se les midió el tiempo
The authors concluded that administration of de tránsito orocecal. Los resultados no mostraron
racecadotril to breast-fed infants and children is diferencias en el tiempo de tránsito entre los dos
safe and well tolerated and reduces the severity grupos (282 ±27 min. con racecadotrilo y 303
30 and duration of diarrhea.±32 con placebo). Baumer et al , estudiaron 193
44Cézard et al carried out a multi-center, do-pacientes afectos de diarrea aguda a los que se
uble-blind, parallel, placebo-controlled study in les administró, al azar, 100 mg de racecadotrilo
172 children (aged 3 months to 4 yrs) hospitalized o placebo durante 10 días. La incidencia de es-
for acute diarrhea. All received oral rehydration treñimiento fue similar en ambos grupos, pero
therapy, and 89 were treated with racecadotril (1.5 la incidencia de dolor abdominal (9.6 % vs 20.5
mg/kg/8 hours) and 83 with placebo. The race-%) y distensión abdominal (18.3 % vs 34.7 %)
cadotril-treated group showed significantly lower fue significativamente más baja en el grupo que
35 24-hr and 48-hr fecal outputs, diarrheal duration tomó racecadotrilo. Hamza et al , encontraron
(8 hrs vs. 26 hrs), oral rehydration solution intake, distensión abdominal en el 5.6 % de los pacientes
and dehydration incidence (24.1 % vs. 53.3 %). tratados con racecadotrilo frente al 18.2 % de los
The efficacy of the drug was not influenced by pacientes que tomaron el placebo.
38 presence of rotavirus. Adverse reactions were Rogé et al , compararon el efecto de raceca-
recorded in both the drug (10 cases) and placebo dotrilo (100 mg/3 veces/día) y loperamida (1.33
(11 cases) groups. The study demonstrated that mg /3 veces/día) en un estudio aleatorizado,
racecadotril shortens the course of acute diarrhea doble ciego y en el que ambos se comparaban
in children, reduces the need for oral rehydration, en paralelo, en 69 pacientes que padecían diarrea
improves hydrolytic disorders, and has a good aguda. El tratamiento se llevó a cabo durante 7
tolerability and safety profile.días y no se constató diferencias en cuanto a la
45Turk et al , in a multi-center, randomized, duración de la diarrea, pero al final del estudio el
double-blind study controlled by double placebo, grupo racecadotrilo presentó menor incidencia que
compared racecadotril (1.5 mg/kg/8 hrs) with el grupo loperamida en cuanto al padecimiento
loperamide (0.03 mg/kg) in the treatment of 102 de estreñimiento (8.1 % vs 31.3 %), distensión
children (2 - 10 yrs). No significant differences abdominal (27 % vs 50 %) o dolor abdominal
39 were found in fecal output or diarrheal duration. (40.5 % vs 59.4 %). Vetel et al , en un estudio
However, there were differences in tolerance, sobre 157 pacientes que padecían diarrea aguda
with a lower incidence of constipation and fewer y que fueron tratados con racecadotrilo (100
associated treatment modifications in the patients mg/3 veces/día ) o loperamida (2 mg después
receiving racecadotril.de cada deposición diarreica), encontraron que
Ars Pharm 2006; 47 (3): 251-263.MALDONADO J260
46si bien no existían diferencias en cuanto a la Cojocaru et al studied the number of Emer-
duración y gravedad de la diarrea y el número gency Room visits, number of depositions, and
de deposiciones, el porcentaje de pacientes con severity of symptoms during the first 48 hrs in 166
estreñimiento fue menor en el grupo tratado con children (3 months – 3 yrs) with acute diarrhea.
40racecadotrilo (9.8 % vs 18.7 %). Prado publica The need for a second visit was less frequent
los resultados de un estudio multicéntrico llevado (14/76 vs. 27/78), number of depositions was
a cabo sobre 945 pacientes con diarrea aguda y lower (6.8 ± 3.8 vs. 9.5 ± 4.5), total diarrheal
que fueron tratados con racecadotrilo (100 mg/3 duration was shorter (97.2 ± 35.6 hours vs. 137.7
veces/día) o loperamida (2 mg/3 veces/día) hasta ± 42.4 hours), hydration status was better and a
la desaparición de los síntomas (máximo 7 días). lower number of hospitalizations were required in
Como en los estudios referidos con anteriori- the children treated with racecadotril compared
dad, no encontraron diferencias en relación con with those who were not.
la duración de la diarrea pero sí fue menor la It can therefore be concluded that the admi-
incidencia en el grupo tratado con racecadotrilo nistration of racecadotril to breast-fed infants and
de estreñimiento secundario (16 % vs 25 %), children is safe and well tolerated and reduces
distensión abdominal (5.4 horas vs 24.4 horas), the duration and severity of diarrhea.
así como en el conjunto de efectos adversos (14.2
% vs 23.9 %). Muy recientemente, Hwang-Huei
41Wang et al han comparado la eficacia, seguridad
y tolerabilidad de racecadotrilo (100 mg/3 veces/
día) y loperamida (2 mg/2 veces/día) mediante
un estudio aleatorizado, paralelo y ciego, en 62
adultos que padecían diarrea aguda; no hubo
diferencias en cuanto a la duración de la diarrea,
dolor abdominal y distensión abdominal, pero sí
en la presencia de estreñimiento secundario cuya
incidencia fue significativamente mayor en el
grupo tratado con loperamida.
Así pues, se puede concluir que en pacientes
adultos la eficacia y rapidez de acción del trata-
miento con racecadotrilo o con loperamida fueron
equivalentes en cuanto al número de deposiciones
y al plazo de curación, pero que el tratamiento
con racecadotrilo da lugar a una menor incidencia
de síntomas asociados (distensión y dolor abdo-
minal) y de estreñimiento secundario.
Estudios en niños
Racecadotrilo ha sido propuesto como un buen
fármaco para el tratamiento de la diarrea aguda
en el niño, si bien en la actualidad aún siguen
42existiendo ciertas dudas al respecto . Salazar-
43Lindo et al , llevaron a cabo un estudio alea-
torizado, doble ciego y controlado con placebo,
en el que se incluyeron a 135 niños de edades
comprendidas entre 3 meses y 35 meses y hos-
pitalizados por diarrea aguda: 68 niños tratados
con racecadotrilo (1.5 mg/kg/8 horas) y 67 con
placebo, junto con solución de rehidratación oral
en todos los casos. Los resultados mostraron una
Ars Pharm 2006; 47 (3): 251-263.

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