Formulación y evaluación de comprimidos sublinguales con sulfato de terbutalina: estudios de optimización e in vivo. (Formulation and evaluation of a sublingual tablet containing terbutaline sulphate: optimisation and in vivo studies.)

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Resumen
La finalidad de este trabajo de investigación es la formulación de un comprimido sublingual de sulfato de terbutalina de acción rápida y mejorar la biodisponibilidad y el cumplimiento de las pautas por parte del paciente. Para la preparación de los gránulos se utilizó una técnica de granulación húmeda. Se prepararon formulaciones basadas en el diseño factorial con variables de formulación 32: la cantidad de celulosa microcristalina (MCC) (X1) y la crospovidona como componente bioadhesivo (X2). Como variables de respuesta se evaluaron la resistencia al aplastamiento, la friabilidad y el tiempo de desintegración (DT). Los principales efectos y términos de interacción se evaluaron cuantitativamente mediante un modelo cuadrático. Los resultados revelaron que la cantidad de MCC y crospovidona afectaban significativamente a las variables de respuesta. La formulación optimizada de comprimidos contiene 31,5 mg de MCC y 4,5 mg de crospovidona, se desintegra en un período corto con un índice DT de 30,2 + 5,5 seg. y tiene una resistencia al aplastamiento suficiente y una friabilidad aceptable. Las concentraciones plasmáticas de terbutalina se obtuvieron a los 5 minutos. Los resultados indican que la crospovidona, un componente bioadhesivo, impide tragar la terbutalina, sin afectar a su liberación y absorción. En conclusión, la formulación del comprimido sublingual se puede extrapolar a otros fármacos en los que se desee una absorción rápida.
Abstract
The objective of this research was to formulate a sublingual tablet formulation of terbutaline for rapid action, and to improve both bioavailability and patient compliance to therapy. A wet granulation technique was adapted to prepare the granules. Granule formulations were prepared using an adapted wet granulation technique based on a 32 full factorial design. The formulation variables were expressed as follows
quantity of microcrystalline cellulose (MCC), (X1), and bioadhesive component crospovidone, (X2), while crushing strength, friability and disintegration time (DT) were determined as response variables. The main effects and interaction terms were quantitatively evaluated using a quadratic model. The results obtained showed that the quantity of MCC and crospovidone significantly affect response variables. An optimised tablet formulation, containing 31.5 mg of MCC and 4.5 mg of crospovidone, provides a short DT of 30.2 + 5.5 sec with sufficient crushing strength and acceptable friability, while DT for serum concentrations of terbutaline were obtained within 5 min. The results indicate that the inclusion of crospovidone, a bioadhesive component, in sublingual tablet formulations, makes the swallowing oftablets unnecessary, because the release and absorption of the terbutaline in such formulations is acceptably effective. In conclusion, the developed sublingual tablet formulations is of interest, because it can be extrapolated to other drugs, where rapid absorption is desirable.
Publicado el : sábado, 01 de enero de 2005
Lectura(s) : 53
Fuente : Ars Pharmaceutica 0004-2927 2005 Volumen 46 Número 2
Número de páginas: 20
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FORMULACIÓN Y EVALUACIÓN DE COMPRIMIDOS SUBLINGUALES CON SULFATO DE TERBUTALINA: ESTUDIOS... 139
FORMULATION AND EVALUATION OF A SUBLINGUAL TABLET CONTAINING TERBUTALINE SULPHATE: OPTIMISATION...
Formulación y evaluación de comprimidos
sublinguales con sulfato de terbutalina:
estudios de optimización e in vivo
Formulation and evaluation of a sublingual tablet containing terbutaline
sulphate: optimisation and in vivo studies
1,2, 1 2NARENDRA C *, SRINATH MS , PRAKASH B RAO
1Department of Pharmaceutics, Government College of Pharmacy, Bangalore-27, India.
2Department of Pharmaceutics, Krupanidhi College of Pharmacy, Bangalore-34, India.
Autor de contacto *: C. Narendra, Department of Pharmaceutics, Krupanidhi College of Pharmacy,
# 5, Sarjapur Road, Near kudremukh Building, Koramangala, Bangalore, India. Código PIN: 560 034.
Correo electrónico: narendragcp@rediffmail.com
RESUMEN
La finalidad de este trabajo de investigación es la formulación de un comprimido sublingual de sulfato
de terbutalina de acción rápida y mejorar la biodisponibilidad y el cumplimiento de las pautas por parte
del paciente. Para la preparación de los gránulos se utilizó una técnica de granulación húmeda. Se
2prepararon formulaciones basadas en el diseño factorial con variables de formulación 3 : la cantidad de
celulosa microcristalina (MCC) (X) y la crospovidona como componente bioadhesivo (X). Como1 2
variables de respuesta se evaluaron la resistencia al aplastamiento, la friabilidad y el tiempo de desin-
tegración (DT). Los principales efectos y términos de interacción se evaluaron cuantitativamente median-
te un modelo cuadrático. Los resultados revelaron que la cantidad de MCC y crospovidona afectaban
significativamente a las variables de respuesta. La formulación optimizada de comprimidos contiene 31,5
mg de MCC y 4,5 mg de crospovidona, se desintegra en un período corto con un índice DT de 30,2
+++++ 5,5 seg. y tiene una resistencia al aplastamiento suficiente y una friabilidad aceptable. Las concen-
traciones plasmáticas de terbutalina se obtuvieron a los 5 minutos. Los resultados indican que la
crospovidona, un componente bioadhesivo, impide tragar la terbutalina, sin afectar a su liberación y
absorción. En conclusión, la formulación del comprimido sublingual se puede extrapolar a otros fármacos
en los que se desee una absorción rápida.
PALABRAS CLAVE: Crospovidona. Diseño factorial. Celulosa microcristalina. Optimización. Comprimidos sublinguales.
Sulfato de terbutalina.
ABSTRACT
The objective of this research was to formulate a sublingual tablet formulation of terbutaline for rapid
action, and to improve both bioavailability and patient compliance to therapy. A wet granulation technique
was adapted to prepare the granules. Granule formulations were prepared using an adapted wet granulation
2technique based on a 3 full factorial design. The formulation variables were expressed as follows;
quantity of microcrystalline cellulose (MCC), (X), and bioadhesive component crospovidone, (X ),),),),),
11111 22222
while crushing strength, friability and disintegration time (DT) were determined as response variables.
The main effects and interaction terms were quantitatively evaluated using a quadratic model. The results
obtained showed that the quantity of MCC and crospovidone significantly affect response variables. An
optimised tablet formulation, containing 31.5 mg of MCC and 4.5 mg of crospovidone, provides a short
DT of 30.2 + 5.5 sec with sufficient crushing strength and acceptable friability, while DT for serum
concentrations of terbutaline were obtained within 5 min. The results indicate that the inclusion of
crospovidone, a bioadhesive component, in sublingual tablet formulations, makes the swallowing of
Ars Pharm 2005; 46 (2): 139-158.NARENDRA C, SRINATH MS, PRAKASH B RAO140
tablets unnecessary, because the release and absorption of the terbutaline in such formulations is
acceptably effective. In conclusion, the developed sublingual tablet formulations is of interest, because
it can be extrapolated to other drugs, where rapid absorption is desirable.
KEY WORDS: Crospovidone. Factorial design. Microcrystalline cellulose. Optimisation. Sublingual tablets. Terbutaline
sulphate.
INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
La cavidad oral se utiliza cada vez más The oral cavity is increasingly being used
para la administración de fármacos diseñados for administration of drugs, which are mainly
principalmente para la absorción de medica- designed for the absorption of contained me-
mentos y su introducción en la circulación dicines through the oral mucosa into the sys-
sistémica a través de la mucosa oral. La vía temic circulation. The sublingual route of
de administración sublingual resulta útil cuando administration is useful, when immediate drug
se desea conseguir una respuesta inmediata a action is desired. Such a method of adminis-
la acción del fármaco. Esta vía de administra- tration provides potential for a rapid onset of
ción tiene un potencial de acción rápida y action with improved bioavailability and avoids
1una mayor biodisponibilidad, a la vez que the need for preliminary hepatic elimination .
permite evitar la primera eliminación hepáti- They also present the advantage of providing
1ca . Estas formas de dosificación se disuelven fast dissolution or disintegration in the oral
o desintegran en la cavidad oral en un breve cavity, without the need for water or chewing.
período de tiempo, sin necesidad de agua ni Asthma is a multifactorial clinical syndro-
masticación. me characterized by a triad of episodic
El asma es un síndrome clínico multifacto- wheezing, coughing and paroxysmal dyspnoea,
rial caracterizado por una tríada episódica de due to an increased resistance to the flow of
2resuellos, tos y dispnea paroxísmica debidos air through the narrowed bronchi . Terbutali-
al aumento de la resistencia al paso del flujo ne sulphate (1-(3, 5-dihydroxyphenyl)-2-ter-
de aire a través de unos bronquios estrecha- tiary butyl amino ethanol) is a β selective
2
2dos . El sulfato de terbutalina (1-(3, 5-dihi- bronchodilator, which is used for the long term
droxifenil)-2-aminoetanol butil terciario) es un treatment of obstructive airway diseases, and
3broncodilatador selectivo β . Se utiliza para el the treatment of bronchospasm .
2
tratamiento a largo plazo de las enfermedades Conventional dosage forms for the mana-
obstructivas de las vías respiratorias y en el gement of asthma include tablets, capsules,
3tratamiento del broncoespasmo . syrups, injections and metered dose inhalers.
Las formas de dosificación convencionales Meter dose inhalers provide effective rapid relief,
disponibles para el tratamiento del asma son but at the same time, they present the disad-
comprimidos, cápsulas, jarabes, inyecciones vantage of requiring sophisticated equipment
e inhaladores con dosímetro. Los inhaladores to manufacture, may be harmful to the envi-
con dosímetro tienen la ventaja de la rapidez ronment and are expensive.
de sus efectos, pero sus desventajas son el In this study, an attempt has been made to
elevado grado de sofisticación de los equipos formulate sublingual dosage formulations of
necesarios para su fabricación, su elevado coste terbutaline by using experimental design te-
4 2y que pueden ser perjudiciales para el medio- chnique . A 3 full factorial design was used,
ambiente. where the independent variables were deter-
En este estudio se intenta formular presen- mined as the quantities of microcrystalline
taciones de terbutalina de dosificación sublin- cellulose (MCC) and crospovidone. Based on
gual mediante una técnica de diseño experi- the preliminary studies, the ranges for formu-
4 2mental . Se utilizó un diseño factorial 3 , en lation variables were selected. The dependent
el que la variable independiente incluye la (response) variables were determined as; crus-
cantidad de crospovidona y de celulosa mi- hing strength, percentage friability and disin-
crocristalina (MCC). Los rangos de las varia- tegration time (DT). The data obtained were
bles de formulación se seleccionaron en base fitted to a quadratic model and regression
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FORMULATION AND EVALUATION OF A SUBLINGUAL TABLET CONTAINING TERBUTALINE SULPHATE: OPTIMISATION...
a los estudios preliminares. Las variables (de analysis was carried out, in order to obtain a
respuesta) dependientes evaluadas incluyen la quantitative relationship between the indepen-
resistencia al aplastamiento, la friabilidad por- dent variables. The optimised sublingual ta-
centual y el tiempo de desintegración (DT). blet was subjected to pharmacokinetic studies
Los datos obtenidos se ajustaron en un mode- using Rabbits as animal model.
lo cuadrático y se realizó un análisis de regre-
sión para obtener una relación cuantitativa entre
las variables independientes. El comprimido MATERIALS AND METHODS
sublingual optimizado se sometió a estudios
farmacocinéticos utilizando como modelo Materials
animal al conejo.
A gift sample of Terbutaline sulphate was
received from Astra Zeneca India Pvt. Ltd.
MATERIALES Y MÉTODOS Bangalore, India. Microcrystalline cellulose
(referred to hereafter as MCC) and crospovi-
Materiales done were supplied by Bangalore Pharmaceu-
tical Research Labs, (Bangalore, India). As-
La muestra de sulfato de terbutalina fue partame was obtained courtesy of Strides Arco
proporcionada gratuitamente por Astra Zene- labs, (Bangalore, India). Other materials were
ca India Pvt. Ltd., Bangalore, India. La celu- purchased from commercial sources; magnesium
losa microcristalina (en adelante denominada stearate from Loba chemicals, Bangalore, In-
MCC) y la crospovidona fueron proporciona- dia, mannitol from Reidel India chemicals,
das por Bangalore Pharmaceutical Research Bangalore, India, and sodium salts of methyl
Labs, (Bangalore, India). La muestra de as- and propyl paraben from Nice chemicals,
partamo fue proporcionada gratuitamente por Bangalore, India.
Strides Arco labs, (Bangalore, India). El resto
de los materiales utilizados se adquirieron a
proveedores comerciales: estearato de mag- Experimental design
nesio (Loba chemicals, Bangalore, India),
manitol (Reidel India chemicals, Bangalore, Factorial design is an experimental design
India), sales de sodio de metil y propil para- technique, from which the factor involved and
4bén (Nice chemicals, Bangalore, India). its relative importance can be assessed . In
2the present study a 3 full factorial design was
employed, containing 2 factors evaluated at 3
Diseño experimental levels (Table 1). The experimental trials were
performed at all 11 possible combinations and
El diseño factorial es una técnica de dise- the two independent formulation variables eva-
ño experimental mediante la cual se puede luated included:
evaluar el factor involucrado y su importan- X = amount of MCC.
1
4cia relativa . En el presente estudio se utilizó X = amount of crospovidone.
2
2un diseño factorial 3 con 2 factores evalua- The response variables tested included:
dos en 3 niveles (Tabla 1), y los ensayos ex- Y = crushing strength.1
perimentales se realizaron con las 11 combi- Y = disintegration time (DT).2
naciones posibles. Las dos variables de Y = percentage friability.
3
formulación independientes evaluadas son:
X = cantidad de MCC.
1
X = cantidad de crospovidona. Preparation sublingual tablet2
Las variables de respuesta analizadas in-
cluyen: Formulations were performed randomly
2Y = resistencia al aplastamiento. following a 3 factorial design as shown in
1
Y = tiempo de desintegración (DT). (Table 2). All the ingredients were passed2
Y = friabilidad porcentual. through a 80 mesh screen. The required quan-3
Ars Pharm 2005; 46 (2): 139-158.NARENDRA C, SRINATH MS, PRAKASH B RAO142
Preparación de los comprimidos sublinguales tities of mannitol, MCC and crospovidone were
mixed in a suitable stainless steel vessel in a
Las formulaciones se realizaron aleatoria- tumbler mixer (Rimek, Karnavati Engineering
2 Ltd. Ahmedabad, India) at 100 rpm for 30mente según el diseño factorial 3 , como se
indica en la Tabla 2. Todos los ingredientes min. Terbutaline was added to the above mixer
se pasaron por una pantalla de 80 mesh. Las in geometric ratio and mixed at 30 rpm. So-
cantidades requeridas de manitol, MCC y cros- dium salts of methyl and propylparaben were
povidona se mezclaron en un vaso de acero dissolved in water, and water was used as a
granulating agent. Sufficient cohesiveness wasinoxidable adecuado en un mezclador de tambor
(Rimek, Karnavati Engineering Ltd. Ahmeda- obtained after thorough mixing of the above
bad, India) a 100 r.p.m. durante 30 min. Se mixture with the granulating agent had been
añadió terbutalina a dicho mezclador en pro- carried out, and the wet mass was subsequen-
porción geométrica y se mezcló a 30 r.p.m. tly sieved through 14 mesh screen. The granu-
0les were dried at 45 C for 1 hour and theLas sales de sodio de metil y propil parabén
se disolvieron en agua y se utilizó agua como moisture content was then determined (no
agente granulante. Después de mezclar bien higher than 3%). The dried granules were
los ingredientes anteriores con agente granu- passed through 20 mesh screens, and were
lante y conseguir un grado de cohesión sufi- finally mixed with aspartame and magnesium
stearate. The granules were compressed usingciente, la masa húmeda se pasó por un tamiz
0de 14 mesh. Los gránulos se secaron a 45 C a single-punch tablet compression machine
durante 1 hora y se determinó el grado de (Cadmach, Ahmedabad, India) fitted with 5.5
humedad (no superior al 3%). Los gránulos mm standard concave punches. Preparation was
secos se pasaron por tamices de 20 mesh y performed in batches of 100 tablets.
por último se mezclaron con aspartamo y
estearato de magnesio. Los gránulos se com-
primieron mediante una máquina monocom-
primidora (Cadmach, Ahmedabad, India) equi-
pada con troqueles cóncavos estándar de 5,5
mm. Se prepararon 100 lotes de comprimi-
dos.
TABLA 1:TABLA 1: Niveles de factores seleccionados para el diseño experimental utilizados en la formulación
de los comprimidos sublinguales.
TABLE 1:TABLE 1: Selected factor levels for the experimental design used in the formulation of sublingual tablets.
Factor Niveles Levels
Bajo Medio Alto
Low Medium High
X ; celulosa microcristalina
1
X ; Microcrystalline cellulose(mg) 10 30 50
1
X ; crospovidona (mg)
2
X ; Crospovidone (mg) 0.0 2.5 5.02
Evaluación de los comprimidos Evaluation of tablets
Espesor Thickness
El espesor de los comprimidos sublingua- The thickness of sublingual tablets were
les se determinó mediante un micrómetro di- determined using a digital micrometer (Miti-
gital (Mitituo, New Delhi, India). El cálculo tuo, New Delhi, India). An average of 5 ta-
se realizó con 5 comprimidos de cada lote. blets from each batch was calculated.
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FORMULATION AND EVALUATION OF A SUBLINGUAL TABLET CONTAINING TERBUTALINE SULPHATE: OPTIMISATION...
Prueba de variación de peso Weight variation test
La prueba se realizó según el método ofi- The test was carried out in accordance with
5 5cial descrito en I.P. . Se midió la variación de official method described in I.P. . Weight
peso en 20 comprimidos de cada lote y se variation was performed for 20 tablets from
calcularon los valores medios. each batch and average values were calcula-
ted.
Contenido de fármaco Drug content
Se determinó el contenido de terbutalina The content of terbutaline in 10 tablets was
6de 10 comprimidos mediante espectrofotome- analyzed spectrophotometrically . The avera-
6tría . Se calculó el contenido medio de fárma- ge drug content was calculated.
co.
Crushing strength
Resistencia al aplastamiento
Crushing strength, the force required to break
La resistencia al aplastamiento de un com- a tablet in diametral direction through com-
primido es la fuerza requerida para partirlo pression, was measured with a Monsanto har-
diametralmente mediante compresión, y se dness tester (Cadmach, Ahmedabad, India).
midió con un medidor de dureza Monsanto
(Cadmach, Ahmedabad, India).
Friability
Friabilidad The friability of the tablets was determined
by using Roche friability apparatus (Campbe-
La friabilidad de los comprimidos se deter- ll Electronics, Mumbai, India) for 4 min. with
minó mediante un equipo de friabilidad Ro- the drum rotating at a speed of 25 rpm. The
che (Campbell Electronics, Mumbai, India) test was performed in accordance with Euro-
7durante 4 minutos a una velocidad de giro del pean Pharmacopoeia . The weight loss of 20
tambor de 25 r.p.m. La prueba se realizó se- tablets before and after measurement was cal-
7gún las normas de la European Pharmacopoeia . culated.
Se calculó la pérdida de peso de 20 compri-
midos antes y después de la medición.
Drug dissolution
Disolución del fármaco Dissolution test was performed according
8to modified USP paddle method (Disso 2000-
La prueba de disolución se realizó según Lab India). The paddle rotation rate was 50
8el método de palas USP (Disso 2000-Lab India). rpm and 100 ml of phosphate buffer PH 6.8
La velocidad de rotación de las palas fue de was used as dissolution medium maintained
050 r.p.m., y como medio de disolución se at 37 C. Aliquots were withdrawn at different
utilizaron 100 ml de tampón fosfato PH 6.8 time intervals, filtered and analysed spectro-
0mantenido a 37 C. Se extrajeron y filtraron photometrically for terbutaline against appro-
6alícuotas a distintos intervalos de tiempo, que priate blank . A constant volume of dissolu-
se analizaron mediante espectrofotometría para tion was maintained by adding an equal volume
la detección de terbutalina con el contraste of fresh medium, immediately on withdrawal
6adecuado . Para mantener un volumen de di- of the sample. The dissolution studies were
solución constante se añadió un volumen de conducted in triplicates and the mean values
medio fresco igual al de la muestra extraída were plotted verses time with SEM, indicating
inmediatamente después de la extracción. Se the reproducibility of the results.
Ars Pharm 2005; 46 (2): 139-158.NARENDRA C, SRINATH MS, PRAKASH B RAO144
realizaron estudios de disolución por triplica- Statistical analysis
do y se trazaron los valores medios en rela-
ción al tiempo con ESM, indicando la repro- The effect of formulation variables on the
ducibilidad de los resultados. response variables were statically evaluated
by applying one-way ANOVA at 0.05 level,
using the commercially available software
®Análisis estadístico package Design-Expert , version 6.05 (Stat-
Ease, Inc.). The design was evaluated using a
El efecto de las variables de formulación quadratic model, which bears the form of
en las variables de respuesta se evaluó esta- equation (1).
dísticamente mediante la aplicación del análi-
2sis de varianza unidireccional (ANOVA) en Y = b + b X + b X + b X X + b X + b
0 1 1 2 2 3 1 2 4 1 5
2el nivel 0,05 mediante el paquete de software X eq-1
2
®comercial Design-Expert versión 6.05 (Stat-
Ease, Inc.). El diseño se evaluó mediante un Where y is the response variable, b the0
modelo cuadrático, con una ecuación de la constant and b , b , b … b is the regression
1 2 3 5
forma (1): coefficient. X and X represent the main effect;
1 2
X X are the interaction terms, which show
1 2
Y = b + b X + b X + b X X + b how response changes, when two factors are0 1 1 2 2 3 1 2 4
2 2 2 2X + b X eq-1 simultaneously changed. X , X are quadra-11111 55555 22222 1 2
tic terms of the independent variables used to
En la que y es la variable de respuesta, b evaluate no linearity.
0
la constante y b , b , b … b el coeficiente de
1 2 3 5
regresión. X y X son el efecto principal; X X
1 2 1 2
son los términos de interacción, que muestran Pharmacokinetic studies
los cambios de la respuesta al cambiar simul-
2 2táneamente estos dos factores. X , X son Six healthy male albino rabbits weighing
1 2
los términos cuadráticos de las variables inde- between 2.5 – 3.0 kg were fasted overnight.
pendientes para evaluar la no linealidad. Prior to tablet administration, the Rabbits were
anaesthetized with pentobarbital (25 mg/kg).
The optimised sublingual tablet containing 1.25
Estudios farmacocinéticos mg of terbutaline (Table 6) was inserted su-
blingually and positioned in such a way that,
En el estudio se utilizaron seis conejos al- the tablet surfaces came into contact with the
binos macho sanos con un peso de entre 2,5 ventral tongue and the floor of the mouth. At
y 3,0 kg que se habían mantenido en ayuno determined time intervals, 1 ml blood sam-
durante la noche. Los conejos se anestesiaron ples were withdrawn from the marginal ear
con pentobarbital (25 mg/kg) antes de admi- vein. The serum was subsequently separated,
nistrarles los comprimidos. El comprimido and in order to limit degradation, serum sam-
0sublingual optimizado con un contenido de 1,25 ples were stored at 0 C. The samples were
mg de terbutalina (Tabla 6) se insertó sublin- analysed through HPLC and the pharmacoki-
®gualmente y se colocó de forma que las super- netic data were computed using Kinetica 2000
ficies del contenido estuvieran en contacto con Version 3.0 (InnaPhase Corporation, USA).
la parte ventral de la legua y la base de la
boca. Se extrajeron muestras de sangre de 1 ml
de la vena marginal de la oreja a intervalos Sample analysis
determinados; se separó el suero y las mues-
tras se almacenaron a 0 C para limitar su de- Terbutaline was separated from serum sam-
gradación. Las muestras se analizaron mediante ples through liquid-liquid extraction, by bu-
HPLC, y los datos farmacocinéticos se calcu- ffering with phosphate buffer PH 7.2, extrac-
®laron mediante el programa Kinetica 2000 ted with chloroform. The chloroform layer was
Versión 3.0 (InnaPhase Corporation, EE. UU.). separated and mixed with 0.5M hydrochloric
Ars Pharm 2005; 46 (2): 139-158.FORMULACIÓN Y EVALUACIÓN DE COMPRIMIDOS SUBLINGUALES CON SULFATO DE TERBUTALINA: ESTUDIOS... 145
FORMULATION AND EVALUATION OF A SUBLINGUAL TABLET CONTAINING TERBUTALINE SULPHATE: OPTIMISATION...
Análisis de muestras acid. The aqueous layer was then separated
by centrifugation and analysed. The amount
La terbutalina se separó de las muestras de of terbutaline was determined using HPLC
suero mediante extracción líquido-líquido, con containing hypersil ODS column (4.6 x 150mm)
cloroformo, utilizando tampón fosfato PH 7.2. with UV detector (Waters 2487 dual l absor-
La capa de cloroformo se separó y se mezcló bance detector).
con ácido clorhídrico 0.5 M. A continuación,
se separó la capa acuosa mediante centrifuga-
do y se analizó. La cantidad de terbutalina se RESULTS AND DISCUSSION
determinó mediante HPLC conteniendo una
columna Hypersil ODS (4,6 x 150 mm) con Formulation of terbutaline sublingual tablet
un detector de UV (detector de absorción dual
l Waters 2487). Sublingual tablets were prepared following
2a 3 full factorial design. The materials and
compositions used are presented in Table 2.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN For rapid drug dissolution, the carrier material
should be highly soluble in the dissolution
9Formulación de los comprimidos sublinguales medium , hence, mannitol, which is highly
10,11 de terbutalina soluble , was chosen as carrier material.
MCC is unlikely to impair the disintegration
Los comprimidos sublinguales se prepara- process, because it belongs to the class of
2 12ron según un diseño factorial 3 . Los materia- . Crospovido-moderately deformable binders
les utilizados y su composición se indican en ne, which also presents bioadhesive proper-
13 la Tabla 2. Para una disolución rápida del fár- ties, is an effective disintegrant and serves to
maco, el material de transporte debe tener un prolong the residence time of the terbutaline
alto grado de solubilidad en el medio de diso- within the sublingual mucosa, thereby increa-
9, por lo que se eligió manitol comolución sing its absorption. In this study, the effect of
material de transporte, debido a su gran solu- formulation variables: the amount of MCC and
10,11bilidad . Es improbable que la MCC afecte the presence or absence of crospovidone was
al proceso de desintegración, ya que pertene- chosen as independent variables. The depen-
ce a la clase de aglutinantes de deformación dent (response) variables included crushing
12. Se supone que la crospovidona,moderada strength, percentage friability and DT (Table
13un desintegrante eficaz que también tiene 3). For the generation of polynomial models,
propiedades bioadhesivas, prolonga el tiempo only coefficients found to be significant
de residencia de la terbutalina en la mucosa (p<0.05) were used.
sublingual, aumentando por tanto la absorción.
En este estudio, se eligieron como variables
independientes para el efecto de la formula-
ción la cantidad de MCC y la presencia o
ausencia de crospovidona. Las variables de-
pendientes (de respuesta) son la resistencia al
aplastamiento, la friabilidad porcentual y el
tiempo de desintegración (DT) (Tabla 3). Para
generar los modelos polinómicos sólo se utili-
zaron coeficientes significativos (p<0,05).
Ars Pharm 2005; 46 (2): 139-158.NARENDRA C, SRINATH MS, PRAKASH B RAO146
TABLA 2:TABLA 2:TABLA TABLA 2:TABLA 2: 2: Composición de los comprimidos sublinguales.
TABLE 2: Composition of sublingual tablets.
Ingredientes F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11
Ingredients
Sulfato de terbutalina 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25
Terbutaline sulphate
MCC 30 30 10 10 50 30 30 10 30 50 50
MCC
Crospovidona 5 2,5 5 2,5 2,5 2,5 - - 2,5 5 -
Crospovidone
Aspartamo 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Aspartame
Metil parabén Na 0.012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012
Methyl paraben
Propil parabén Na 0.003 0.003 0.003 0.003 0.003 0.003 0.003 0.003 0.003 0.003 0.003
Propyl paraben
Estearato de Mg 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
Mg stearate
Manitol ----------Cantidad suficiente hasta 60 mg----------
Mannitol ----------Quantity Sufficient to 60 mg----------
Nota: Todas las cantidades están expresadas en miligramos.
Note: All the quantities are expressed in terms of milligrams.
2TABLE 3:TABLE 3: Diseño factorial 3 con las respuestas correspondientes de resistencia al aplastamiento,
friabilidad y DT.
2TABLE 3: 3 Full factorial design with corresponding responses for crushing strength, friability and DT.
Código de formulación Resistencia al aplastamiento Friabilidad DT (seg.) (Y )
3
2(kg/cm ) (Y ) (%) (Y )
1 2
Formulation code Crushing strength Friability DT (sec.) (Y )
3
(kg/cm ) (%) (Y )
2 2
F1 3,25 0,15 37,4
F2 3,15 0,13 28,6
F3 3,30 0,30 48,6
F4 3,05 0,42 98,8
F5 2,75 0,15 105,8
F6 3,17 0,14 30,2
F7 3,05 0,28 145,0
F8 2,75 0,62 245,0
F9 3,16 0,15 31,2
F10 3,05 0,37 145,0
F11 2,30 0,15 172,4
Contenido de fármaco, variación de peso y Drug content, weight variation and thickness
espesor
It was considered essential to document the
La determinación del contenido de fárma- drug content, because the amount of terbuta-
co era esencial, ya que la cantidad de terbu- line used in the formulation was relatively low.
talina utilizada en la formulación era relativa- In all the formulations, the drug content was
Ars Pharm 2005; 46 (2): 139-158.FORMULACIÓN Y EVALUACIÓN DE COMPRIMIDOS SUBLINGUALES CON SULFATO DE TERBUTALINA: ESTUDIOS... 147
FORMULATION AND EVALUATION OF A SUBLINGUAL TABLET CONTAINING TERBUTALINE SULPHATE: OPTIMISATION...
mente baja. En todas las formulaciones, el found to be uniform among the different ba-
contenido de fármaco fue uniforme en los tches of tablets, and ranged from 97.54 % to
distintos lotes de comprimidos y se encontra- 101.85 % of the theoretical value. The avera-
ba en el intervalo de 97,54 % a 101,85 % del ge percentage deviation for 20 tablets of each
valor teórico. La desviación porcentual media formula was less than ± 2%. The thickness of
de 20 comprimidos de cada fórmula fue infe- the tablets were found to be 2.30 ± 0.034 to
rior a ± 2%. El espesor de los comprimidos 2.51 ± 0.045mm.
estaba entre 2,30 ± 0,034 y 2,51 ± 0,045 mm.
Effect of formulation variables on crushing
Efecto de las variables de formulación en la strength
resistencia al aplastamiento
The quadratic model for Y (crushing streng-1
El modelo cuadrático de Y (resistencia al th) were found to be significant with an F1
aplastamiento) era significativo con un valor value of 183.20 (p< 0.0001).
F de 183,20 (p< 0,0001).
2Y = 2.55 + 0.025X + 0.146X – 6.039X –
1 1 2 1
2 2Y = 2,55 + 0,025X + 0,146X – 6,039X – 0.01X + 1.00X X1 1 2 1 2 1 2
20,01X + 1,00X X2 1 2
In this case, all factors were found to be
En este caso, todos los factores fueron sig- significant with factor X and X showing a
1 2
nificativos, y los factores X y X presentaron positive effect. Increases in quantities of MCC
1 2
un efecto positivo. Al aumentar la cantidad and crospovidone gave rise to increases in
de MCC y crospovidona aumenta la resisten- crushing strength, but the effects produced by
cia al aplastamiento, pero el efecto de MCC MCC were found to be minimal. The crushing
observado fue mínimo. La resistencia al aplas- strength of a commercial tablet must be at
2 14tamiento de los comprimidos comerciales debe least 3 kg/cm to be practical , almost all the
2 ser al menos de 3 kg/cm para que resulten formulations which contain crospovidone met
14prácticos , y casi todas las formulaciones con with this criterion. The relationship between
crospovidona cumplían este criterio. La rela- the variables was further elucidated using
ción entre las variables se dilucidó aún más Response surface plot (Figure 1).
mediante el gráfico de superficie de respuesta
(Figura 1).
Ars Pharm 2005; 46 (2): 139-158.NARENDRA C, SRINATH MS, PRAKASH B RAO148
FIGURA 1:FIGURA 1: Gráfico de superficie de respuesta que muestra el efecto de la cantidad de MCC (X )
1
y crospovidona (X ) en la respuesta de resistencia al aplastamiento (Y ).
2 1
FIGURE 1:FIGURE 1: Response surface plot showing the effect of quantities of MCC (X ) and crospovidone (X )
1 2
on response crushing strength (Y ).
1
Y = Crushing strength 1
3.40806
3.13591
2.86376
2.59162
2.31947
50.00
5.00
40.003.75
30.002.50
20.001.25 X 1 X 2
0.00 10.00
Un nivel alto de X (5 mg de crospovido- A high level of X (crospovidone-5mg) gave
2 2
na) daba un valor alto de resistencia al aplas- a high value of crushing strength, at all the
(10–50 levels of X (MCC-10–50mg) indicating, thattamiento con todos los niveles de X1 1
mg de MMC), lo que indica que ambos fac- both factors have a positive effect on crus-
tores tienen un efecto positivo en la resisten- hing strength. The high values for crushing
cia al aplastamiento. En el caso de la crospo- strength in case of crospovidone may be due
vidona, una elevada resistencia al aplastamiento its binding property.
puede deberse a su propiedad aglutinante.
Effect of formulation variables on friability
Efecto de las variables de formulación en la
friabilidad The terms Y of the model were found to2
be significant with an F value of 51.25 and a
2Los términos Y del modelo eran significa- high R value of 0.9809. This indicates an
2
tivos con un valor F de 51,25, y un valor alto adequate fit of the quadratic model. In this
2de R de 0,9809 indica un ajuste adecuado case, all the factors were found to be signifi-
del modelo cuadrático. En este caso, todos cant. Thus the model then becomes,
los factores fueron significativos. Por tanto, el
2modelo pasa a ser: Y = 0.95 - 0.034X - 0.156X + 3.63X +
2 1 2 1
20.012X + 2.70X X
2 1 2
2Y = 0,95 - 0,034X - 0,156X + 3,63X +
2 1 2 1
20,012X + 2,70X X As the amount of MCC and crospovidone2 1 2
increases, the friability of the tablet proportio-
A medida que aumenta la cantidad de MCC nately decreases. The combined effect of X
1
y crospovidona, disminuye proporcionalmen- and X can be studied with the help of Res-
2
te la friabilidad del comprimido. El efecto ponse surface plot (Figure 2).
Ars Pharm 2005; 46 (2): 139-158.

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