Estudio de la influencia de los factores de polimerización en la formación de nanopartículas de polibutil- cianoacrilato y la cinética de liberación de fármaco in vitro (Study of influence of polymerization factors on formation of poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles and in vitro drug release kinetics)
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Estudio de la influencia de los factores de polimerización en la formación de nanopartículas de polibutil- cianoacrilato y la cinética de liberación de fármaco in vitro (Study of influence of polymerization factors on formation of poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles and in vitro drug release kinetics)

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Resumen
Las nanopartículas de polibutil-cianoacrilato se sintetizaron mediante polimerización por dispersión y se caracterizaron mediante espectroscopía 1H-NMR, calorimetría diferencial de barrido y microscopía electrónica de transmisión.
Se estudiaron propiedades de las partículas tales como el tamaño y el potencial zeta, y la influencia de la
concentración y el tipo de estabilizador en el tamaño de las partículas. También se estudió la influencia de factores de polimerización tales como la concentración de monómero, la temperatura y el tiempo de polimerización en el tamaño y la distribución de las partículas, y su efecto en la eficacia de captura de las nanopartículas, utilizando clorhidrato de doxorubicina (DH) como fármaco modelo. Las concentraciones elevadas de monómero dieron lugar a la formación de partículas de mayor tamaño con distribución de tamaño bimodal y amplia y aumentaron la captura del fármaco. La polimerización a baja temperatura dio lugar a la formación de partículas más pequeñas, mientras que a temperatura elevada (60 °C) se produjo aglomeración y se redujo la captura del fármaco. Los tiempos de polimerización elevados no mostraron tener mucha influencia en el tamaño de las partículas, pero aumentaron la captura del fármaco. Se realizó la carga del fármaco en las nanopartículas mediante técnicas de incorporación y adsorción y se determinó la captura del fármaco. Las nanopartículas cargadas mediante técnicas de incorporación y adsorción mostraron una liberación rápida de fármaco en 0,001 N HCl. La liberación de fármaco en ambos tipos de nanopartículas siguió la ecuación de Higuchi. También se intentó establecer una correlación crítica entre las propiedades de las partículas y el comportamiento de la liberación de fármaco, así como subrayar su importancia en diversas facetas de la administración de fármaco.
Abstract
Poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles were synthesized by dispersion polymerization and characterized by 1H-NMR spectroscopy, differential scanning calorimetry and transmission electron microscopy. Particle properties such as zeta potential and size, and the influence of concentration and type of stabilizer on particle size were studied. The influence of polymerization factors such as monomer concentration, polymerization time and temperature on the particle size and distribution, and their effect on entrapment efficiency of the nanoparticles was studied, using doxorubicin hydrochloride (DH) as a model drug. High monomer concentrations lead to the formation of larger particles with broad and bimodal size distribution, and increased the drug entrapment. Polymerization at low temperatures resulted in smaller particles, and agglomeration was found at high temperature (60°C), with reduced drug entrapment. High polymerization times did not show much influence on particle size, but increased the drug entrapment. Drug loading into nanoparticles wascarried out by incorporation and adsorption techniques, and drug entrapment was determined. The nanoparticles loaded
by incorporation and adsorption techniques showed rapid drug release in 0.001N HCl. Drug release from both types of nanoparticles followed Higuchi equation. An attempt was also made to critically correlate the particle properties and drug release behavior and emphasize its importance in various facets of drug delivery.

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Publié le 01 janvier 2004
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Langue Español

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ESTUDIO DE LA INFLUENCIA DE LOS FACTORES DE POLIMERIZACIÓN EN LA FORMACIÓN DE NANOPARTÍCULAS... 211TRABAJOS ORIGINALES
ORIGINAL WORKS
Estudio de la influencia de los factores
de polimerización en la formación
de nanopartículas de polibutil-cianoacrilato
y la cinética de liberación de fármaco in vitro
Study of influence of polymerization factors on formation of poly(butyl
cyanoacrylate) nanoparticles and in vitro drug release kinetics
HARIVARDHAN-REDDY L, MURTHY RSR*
Drug delivery research laboratory, Center of relevance and excellence in NDDS, Pharmacy Department, G.H.
Patel building, M.S. University of Baroda, Vadodara-390002, Gujarat, India.
*Autor de contacto: Teléfono: (0265) 2434187/2794051. Fax: (0265) 2418928
Correo electrónico: m_rsr@rediffmail.com
RESUMEN
Las nanopartículas de polibutil-cianoacrilato se sintetizaron mediante polimerización por dispersión y se caracteri-
1zaron mediante espectroscopía H-NMR, calorimetría diferencial de barrido y microscopía electrónica de transmi-
sión. Se estudiaron propiedades de las partículas tales como el tamaño y el potencial zeta, y la influencia de la
concentración y el tipo de estabilizador en el tamaño de las partículas. También se estudió la influencia de factores
de polimerización tales como la concentración de monómero, la temperatura y el tiempo de polimerización en el
tamaño y la distribución de las partículas, y su efecto en la eficacia de captura de las nanopartículas, utilizando
clorhidrato de doxorubicina (DH) como fármaco modelo. Las concentraciones elevadas de monómero dieron lugar
a la formación de partículas de mayor tamaño con distribución de tamaño bimodal y amplia y aumentaron la
captura del fármaco. La polimerización a baja temperatura dio lugar a la formación de partículas más pequeñas,
mientras que a temperatura elevada (60 °C) se produjo aglomeración y se redujo la captura del fármaco. Los
tiempos de polimerización elevados no mostraron tener mucha influencia en el tamaño de las partículas, pero
aumentaron la captura del fármaco. Se realizó la carga del fármaco en las nanopartículas mediante técnicas de
incorporación y adsorción y se determinó la captura del fármaco. Las nanopartículas cargadas mediante técnicas de
incorporación y adsorción mostraron una liberación rápida de fármaco en 0,001 N HCl. La liberación de fármaco
en ambos tipos de nanopartículas siguió la ecuación de Higuchi. También se intentó establecer una correlación crítica
entre las propiedades de las partículas y el comportamiento de la liberación de fármaco, así como subrayar su
importancia en diversas facetas de la administración de fármaco.
PALABRAS CLAVE: Polibutil-cianoacrilato. Nanopartícula. Doxorubicina. Polimerización. Captura de fármaco. Libera-
ción de fármaco.
ABSTRACT
1Poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles were synthesized by dispersion polymerization and characterized by H-NMR
spectroscopy, differential scanning calorimetry and transmission electron microscopy. Particle properties such as zeta
potential and size, and the influence of concentration and type of stabilizer on particle size were studied. The influence
of polymerization factors such as monomer concentration, polymerization time and temperature on the particle size and
distribution, and their effect on entrapment efficiency of the nanoparticles was studied, using doxorubicin hydrochloride
(DH) as a model drug. High monomer concentrations lead to the formation of larger particles with broad and bimodal
size distribution, and increased the drug entrapment. Polymerization at low temperatures resulted in smaller particles,
and agglomeration was found at high temperature (60°C), with reduced drug entrapment. High polymerization times did
not show much influence on particle size, but increased the drug entrapment. Drug loading into nanoparticles was
Ars Pharmaceutica, 45:3; 211-234, 2004HARIVARDHAN-REDDY L, MURTHY RSR.212
carried out by incorporation and adsorption techniques, and drug entrapment was determined. The nanoparticles loaded
by incorporation and adsorption techniques showed rapid drug release in 0.001N HCl. Drug release from both types of
nanoparticles followed Higuchi equation. An attempt was also made to critically correlate the particle properties and
drug release behavior and emphasize its importance in various facets of drug delivery.
KEY WORDS: Poly(butyl cyanoacrylate). Nanoparticle. Doxorubicin. Polymerization. Drug entrapment. Drug release.
INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
El desarrollo de sistemas de transporte coloi- Development of colloidal carrier systems has
dales no ha constituido un área de gran interés now been an area of great interest in the field of
en el campo de la administración de fármacos. drug delivery. Amongst these carriers, polyme-
Las nanopartículas poliméricas son los sistemas ric nanoparticles are the most extensively inves-
de transporte que se han investigado en mayor tigated. Poly(alkyl cyanoacrylate) nanoparticles
profundidad. Las nanopartículas de polialkil-cia- have recently gained increasing interest in targe-
noacrilato han empezado a suscitar recientemen- ting and drug delivery, because of the ease of
te un creciente interés en el ámbito de la admi- synthesis, biodegradability, ability to alter bio-
1-5nistración de fármacos dirigida debido a su distribution of drugs and lower toxicity. Anio-
facilidad de síntesis, biodegradabilidad, capaci- nic polymerization of alkyl cyanoacrylate mono-
dad para alterar la biodistribución de los fárma- mers in aqueous acidic media containing a
1-5cos y reducida toxicidad. La polimerización stabilizer leads to the formation of nanoparticles
1,6aniónica de los monómeros de alkil cianoacrila- with high porosity and smooth surface. The
to en un medio acuoso acídico con un estabiliza- experimental parameters such as pH and tempe-
dor da lugar a la formación de nanopartículas de rature were reported to have greater influence on
1,6 7 Los pará- the properties of particles formed. Polymeriza-elevada porosidad y superficie lisa.
metros experimentales como el pH y la tempera- tion at low pH favor nanoparticle formation, but
tura demostraron tener una mayor influencia en pH > 3.5 leads to rapid polymer formation resul-
7las propiedades de las partículas sintetizadas. ting in larger aggregates rather than nanoparti-
7La polimerización con un pH bajo favorece la Drug containing nanoparticles can be pre-cles.
formación de nanopartículas, mientras que un pH pared either by dissolving drug in polymerization
superior a 3,5 acelera la síntesis de polímeros y medium prior to the monomer addition, or by
da lugar a la formación de agregados de mayor adsorption of drug on the preformed nanoparti-
7tamaño. La preparación de nanopartículas que cle surface. Several reports were published on
polyalkyl cyanoacrylate nanoparticles regardingcontienen un fármaco se puede realizar mediante
5, 8-10 11incorporation of various drugs , stability ,la disolución del fármaco en un medio de poli-
1 12merización antes de la adición de monómero o toxicity and biodistribution. But a little atten-
mediante la adsorción del fármaco en la superfi- tion has been given to study clearly the influen-
cie de la nanopartícula previamente sintetizada. ce of polymerization factors on the particle pro-
Se han publicado varios estudios sobre las nano- perties, and their effect on entrapment efficiency
partículas de polialkil-cianoacrilato relacionados of nanoparticles to obtain an optimized formula-
5, 8-10con la incorporación de diversos fármacos , tion. In view of applicability, the particle pro-
11 1 12la estabilidad , la toxicidad y la biodistribución. perties such as size, size distribution and surface
Sin embargo, se ha prestado poca atención al characteristics have great importance especially
13, as they influenceestudio de la influencia real de los factores de for targeted drug delivery
the biodistribution of nanoparticles.polimerización en las propiedades de las partí-
culas y su efecto en la eficacia de captura de las Doxorubicin hydrochloride (DH) is an an-
nanopartículas para la obtención de una formu- tineoplastic anthracycline antibiotic widely used
lación optimizada. Respecto a las posibilidades in the treatment of acute lymphoblastic leuke-
de aplicación, las propiedades de las partículas mia, acute myeloblastic leukemia, malignant lym-
phoma, hodgkin’s disease and breast carcinoma.tales como el tamaño, la distribución de tamaño
y las características de la superficie tienen una The anthracycline ring is lipophilic, and the
gran importancia, especialmente para la admi- molecule is amphoteric having acidic functions
nistración de fármacos dirigida, ya que influyen in the ring phenolic groups and a basic function
en la biodistribución de las nanopart

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