EPHE Banque de Monographies SVT

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I. EPHE Banque de Monographies SVT 1

  • protéines anti-apoptotiques

  • arn

  • ptose pour chute

  • mort cellulaire

  • apoptotic protease

  • analogie avec la chute des feuilles des arbres en automne


Publicado el : martes, 19 de junio de 2012
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Fuente : ephe.sorbonne.fr
Número de páginas: 26
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I.
     
TABLE DES MATIERES  
I.   TABLE DES MATIERES.............................................................................................. 3 II.   INTRODUCTION BIBLIOGRAPHIQUE....................................................................... 8 1.   L’APOPTOSE............................................................................................................ 8 1.1   Introduction.......................................................................................................... 8 1.1.1   Définition de l’apoptose................................................................................................................................. 8 1.1.2   Les phases du programme d’apoptose......................................................................................................... 9 1.2   Les différents acteurs de l’apoptose......................................................................... 10 1.2.1   Les caspases...................................................................................................................................................... 10 1.2.1.a   ..ontinifiDé................0........................................................ 1...................................................................... 1.2.1.b   ........................................................................erut....Suctr...................................................................... .01 1.2.1.c   Les voies d’activation des caspases................................................................................................. 11 1.2.2   La famille des protéines Bcl-2..................................................................................................................... 13 1.2.2.a   .... .31........................................................................................................................Hotsiuqir...e................ 1.2.2.b   Classification et structure................................................................................................................... 13 1.2.2.c   Les protéines anti-apoptotiques....................................................................................................... 14 1.2.2.d   Les protéines pro-apoptotiques........................................................................................................ 15 1.2.2.e   Les « BH 3 only ».................................................................................................................................. 16 2.   ETUDE DE LA PROTEINE NR-13.............................................................................. 17 2.1   La protéine Nr-13................................................................................................ 17 2.1.1   Découverte de la protéine Nr-13................................................................................................................. 17 2.1.2   Structure prédite de Nr-13............................................................................................................................ 17 2.1.3   Interaction et membrane................................................................................................................................ 17 2.1.4   Profil d’expression et fonction de Nr-13................................................................................................. 18 2.1.5   Les orthologues de Nr-13............................................................................................................................. 18 2.1.6   Nr-13 et cancer................................................................................................................................................. 19 3.   LES SIRNA :OUTILS POUR CONTRÔLER LA UCODPRONTI DE LA PORÉTNIENR-13..................... 20 3.1   Généralité sur l’ARN interférence............................................................................ 20
   
3.1.1   Introduction ARNi.......................................................................................................................................... 20 3.1.2   Historique de l’ARN interférence............................................................................................................... 20 3.1.2.a   Découverte fortuite du phénomène d’ARN interférence............................................................. 20 3.1.2.b   Découverte du phénomène chez les mammifères.......................................................................... 21 3.1.3   Mécanisme de l’ARNi.................................................................................................................................... 21 3.1.3.a   La phase d’initiation............................................................................................................................ 22 3.1.3.b   La phase effectrice................................................................................................................................. 23 3.1.3.c   Deux mécanismes d’action : dégradation d’ARNm ou inhibition de la traduction........... 25 3.1.4   Pourquoi les choix des siRNA pour inhiber l’expression génique ?............................................... 26 3.2   siRNA : le vecteur retroviral RCAS............................... 28Une méthode de délivrance des 3.2.1   Le système RCAS............................................................................................................................................ 28 3.2.2   Différents types de vecteurs RCAS............................................................................................................ 29 3.2.2.a   Enveloppe / hôte.................................................................................................................................... 29 3.2.2.b   29.......................................................................E.x.p.r.e.s.s.i.o.n......... ...................................................... 3.2.2.c   Efficacité de réplication....................................................................................................................... 30 3.2.2.d   Niveau d’expression du gène............................................................................................................. 30 3.2.3   dApa........................................s.urteta.............................................................................................. 3................0 3.2.4   Taille de l’insert.............................................................................................................................................. 31 4.   PROBLÉMATIQUE....................................................................................................... 32 4.1.1   purification de la protéine Nr-13..................................................................................... 32Production et 4.1.2   Interférence à l’ARN....................................................................................................................................... 32 III.   BIBLIOGRAPHIE.................................................................................................... 34
LISTE DES ABRÉVIATIONS
   AA : Acide aminé ADN : Acide désoxyribonucléique ADNc : ADN complémentaire Ac : anticorps AIF : apoptosis inducing factor ALV : avian leukosis virus Apaf-1 : apoptotic protease activating factor ARN : Acide RiboNucléique ARNdb : Acide RiboNucléique double brin ARNi / RNAi : ARN interférence ASLV : avian sarcoma-leukosis virus Bax : Bcl-2 Associated x protein Bcl-2 : B Cells Lymphoma-2
BH : Bcl-2 homology Boo : Bcl-2 homologue of ovary C- : Carboxy-Caspase : cysteinyl-aspartate-cleaving protease C. elegans:Caenorhabditis elegans CMV : Cytomegalovirus DD : death domain DF-1 : Fibroblastes de poulet DISC : death-inducing signaling complex E.coli : Escherichia coli ELISA : Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay FACS : Fluorescence Activated Cell Sorting FADD : Fas Associated Death Domain containing protein Gag : Group-specific Antigen GFP : Green Fluorescent Protein HCCA : acide a-cyano-hydroxycinnamique HEK-293T : Human Embryonic Kidney 293T HVT : Herpesvirus of Turkey IAP : inhibitors of apoptosis proteins Ig : immunoglobuline IL-3 : interleukine 3 kb : kilobase kDa : kilo Dalton K.O. : knock-out KRAB : Krüppel-Associated Box LTR : Long Terminal Repeat MALDI-TOF : Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization- Time-Of-Flight miARN /miRNA: micro Acide RiboNucléique MOI : multiplicity of infection NGF : Nerve Growth Factor Nr-13 : Neuroretina-clone 13 PAZ : Piwi Argonaute Zwille pb : paire de bases PBS : Phosphate Buffer Saline PCR : Polymerase Chain Reaction Pol : Polymerase PTP : pore de perméabilité de transition QNR : Quail Neuroretina Cell RCAS : Replication-Competent ASLV long terminal repeat with a Splice acceptor RCAN : Replication-Competent ASLV long terminal repeat without a Splice acceptor
 
RISC : RNA-induced silencing complex RMN : Résonance Magnétique Nucléaire RSV : Rous Sarcoma Virus SA : splice acceptor SD : splice donor shARN : short hairpin ARN siARN / siRNA : Small Interfering ARN SRA : Schmidt-Ruppin A strain TBS : Tris Buffer Saline TK : TetKrab TM : domaine transmembranaire TNF : tumor necrosis factor v-Src = p60v-src WT : wild-type Dym : potentiel transmembranaire mitochondrial
II.  INTRODUCTION BIBLIOGRAPHIQUE  
1.     POOTESLPA 1.1     odtrtiucnoIn  Les organismes pluricellulaires sont composés d’un nombre défini de cellules. Celui-ci est maintenu grâce à l’existence d’un équilibre entre les événements de division cellulaire et de mort cellulaire programmée. La mort cellulaire programmée est un processus qui se déclenche au cours du développement embryonnaire et tout au long de la vie adulte, de façon contrôlée. Plusieurs formes de mort cellulaire programmée ont été décrites : l’apoptose, la mort cellulaire, nécrose programmée, l'autophagie et la nécrose accidentelle (Hetz et al., 2005). Dans ce mémoire, j’ai décidé de ne parler que de l’apoptose.  
1.1.1  Définition de l’apoptose  L’apoptose est un processus actif, une mort programmée « génétiquement contrôlée ». Le terme grec apoptose (apo éloignement et pourptosepour chute)  chutea été employé par analogie avec la des feuilles des arbres en automne, illustrant l’idée que cette mort cellulaire est nécessaire et fait partie intégrante de la vie des organismes pluricellulaires. Les cellules « victimes » de l’apoptose présentent des caractéristiques morphologiques typiques. Le volume cellulaire est diminué, les cellules
s’arrondissent et perdent le contact avec les cellules voisines ou la matrice extracellulaire. La membrane plasmique subit des modifications. Par un mécanisme de « flip-flop », les phosphatidylsérines du feuillet interne de la membrane plasmique sont transférées sur le feuillet externe grâce à l’intervention d’une flippase. L’exposition des phosphatidylsérines à la surface des cellules constitue un signal de reconnaissance pour les macrophages responsables de l’élimination des cellules apoptotiques (Fadok et al., 1992) (Martin et al., 1995). L’activité mitochondriale est diminuée, ce qui se traduit par une chute du potentiel transmembranaire (Dym). Au niveau nucléaire, la condensation de la chromatine est suivie par le clivage de l’ADN en fragments internucléosomiques de taille multiple de 180pb, l’ADN génomique présente une figure en barreaux d’échelle après électrophorèse (Wyllie et al., 1980). Le noyau se fragmente (noyau pycnotique), la membrane plasmique bourgeonne conduisant à la formation de vésicules cytoplasmiques (corps apoptotiques). Ces corps apoptotiques sont rapidement éliminés par une phagocytose assurée par des macrophages ou des cellules épithéliales voisines. Cette élimination rapide sans libération du contenu cellulaire à l’extérieur évite le déclenchement d’une réaction inflammatoire.  
1.1.2  Les phases du programme d’apoptose  Le programme de mort cellulaire par apoptose se déroule selon trois phases : la phase d’initiation, la phase de régulation et la phase effectrice qui conduit à la destruction irréversible de la cellule. Laphase d’initiation une étape réversible résultant de la perception par la cellule est de signaux apoptotiques. L’apoptose peut être induite par des signaux intra ou extracellulaires d’origines diverses. La carence en facteurs de croissance essentiels (NGF, Interleukine-3…), l’activation de certains récepteurs membranaires (TNF, Fas) ou nucléaires (corticoïdes), certaines infections virales ou bactériennes, les agressions physico-chimiques (irradiations gamma, drogues…), peuvent être à l’origine de l’initiation du programme apoptotique. Les cellules perçoivent et intègrent ces « signaux de mort » grâce à des médiateurs intracellulaires comme les protéines de la famille Bcl-2 ou le facteur de transcription p53. Selon son type et le contexte dans lequel se trouve la cellule lors de la perception du stimulus, elle est orientée soit vers la survie soit vers la mort. Suite à cette phase d’initiation, les cellules qui s’engagent dans l’apoptose entrent dans laphase d’exécution. Cette phase conduit en particulier à l’activation en cascade d’une famille de protéases à cystéine particulières, les caspases. L’activation des caspases effectrices situées en aval de cette cascade conduit à laphase de dégradation. Les formes actives de ces protéases ont pour cibles des constituants essentiels de la cellule. Durant la phase de dégradation, des substrats-clés sont dégradés, des endonucléases sont activées, l’ensemble conduisant aux modifications morphologiques caractéristiques de l’apoptose décrites précédemment (Kerr et al., 1972).   
1.2     Les différents acteurs de l’apoptose 1.2.1  Les caspases  Selon le type de stimulus apoptotique perçu par la cellule, deux types de voies de signalisation peuvent être activés. Les signaux extracellulaires enclenchent la voie extrinsèque dite des "récepteurs de mort". Les signaux intracellulaires sont responsables de l’activation de la voie intrinsèque dans laquelle la mitochondrie joue un rôle central. L’engagement dans l’une de ces deux voies conduit à l’activation des caspases, qui ont pour substrat des constituants essentiels pour le fonctionnement correct de la cellule.  1.2.1.a    itinnioéfD  Les caspases constituent une famille de protéases à cystéine présentes dans toutes les cellules sous une forme inactive. La phase d’initiation de l’apoptose aboutit à leur activation. Pour hydrolyser leurs substrats, les caspases activées utilisent les propriétés nucléophiles du résidu cystéine présent dans leur domaine catalytique, selon le principe des protéases à sérine. Elles reconnaissent des sites spécifiques de clivage (constitués par un motif de 4 acides aminés), contenant un résidu aspartate. Ces propriétés catalytiques sont à l’origine du nom de cette famille de protéases (protéases à cystéine coupant après un résidu aspartate = c.asp.ases) (Alnemri et al., 1996). Une quinzaine de caspases ont été identifiées chez les mammifères (caspase-1 à 15). Ces caspases diffèrent par leurs substrats, leur structure ou leur fonction (Alnemri et al., 1996) (Van de Craen et al., 1998) (Eckhart et al., 2005).  1.2.1.b    eructuStr  Comme de nombreuses protéases, les caspases sont synthétisées sous la forme de précurseurs inactifs. Ces précurseurs appelés pro-caspases sont constitués d’une chaîne polypeptidique, comprenant un prodomaine de composition variable situé en N-terminal et deux sous-unités de 20 kDa et 10 kDa. Ces deux sous-unités contribuent à former le site catalytique. La grande sous-unité possède un motif caractéristique renfermant le résidu catalytique cystéine. L’activation du zymogène est réalisée par une série de clivages entraînant dans un premier temps la séparation des deux sous unités, suivie de l’élimination du pro-domaine (Ramage et al., 1995).  (a)  Caspases initiatrices  Les caspases initiatrices : 2, 8, 9, 10 constituent le point central de l’entrée en apoptose d’une cellule. Une fois activées, ces caspases déclenchent la cascade protéolytique conduisant à la mort de la cellule. Selon le type de stimulus perçu, la cellule enclenche deux modes d’activation des caspases
initiatrices : la voie extrinsèque ou la voie intrinsèque. Ces deux modes d’activation font intervenir respectivement des récepteurs membranaires ou récepteurs de mort ou la mitochondrie.  (b)  Caspases effectrices  Les caspases effectrices : 3, 6 et 7 interviennent en aval des caspases initiatrices et ont pour cible des composants essentiels à la survie de la cellule. Sur le plan structural, elles diffèrent des caspases initiatrices, notamment par la composition de leur prodomaine qui est beaucoup plus court. Ces caspases sont présentes sous forme latente dans la cellule et sont activées par protéolyse par les caspases initiatrices.  1.2.1.c    Les voies d’activation des caspases (a)  La voie extrinsèque ou des "récepteurs de mort"  La voie extrinsèque est empruntée lors de l’élimination de cellules indésirables au cours du développement, lors de l’éducation du répertoire du système immunitaire ou encore lors de l’immunosurveillance anti-tumorale qui vise à éliminer les cellules cancéreuses. Les récepteurs de mort sont des récepteurs membranaires appartenant à la superfamille des récepteurs du TNF (tumor necrosis factor receptor). Ces récepteurs, type TNF-R1, ou Fas, via la présence dans leur portion intracellulaire d’un domaine conservé de 80 acides aminés, appelé « domaine de mort » (DD, death domain) assurent la transmission du signal de mort programmée. C’est l’interaction de TNF-R1 (p55) ou de Fas (CD95 ou APO-1) avec leur ligand naturel qui permet l’assemblage d’un complexe multiprotéique cytoplasmique, contenant également la protéine FADD, appelé DISC (death-inducing signaling complex) . Ce complexe initie l’enclenchement de la cascade apoptotique par activation de la procaspase-8. Au terme de cette cascade c’est la caspase effectrice 3 qui est activée.  (b)  La voie intrinsèque ou mitochondriale  La voie intrinsèque est mobilisée lors de l’élimination des cellules en réponse aux rayonnements ionisants, aux drogues utilisées en chimiothérapie, à des dommages mitochondriaux, à des variations des facteurs de croissance ou encore au cours du développement embryonnaire. Certains oncogènes sont également responsables de l’induction de l’apoptose par activation de cette voie de signalisation. Au cours de ce processus, la mitochondrie subit des modifications qui la rendent perméable à certains facteurs apoptogènes, qu’elle libère dans le cytosol. Parmi ceux-ci, le cytochrome c entre dans la composition d’une « plate-forme activatrice » de la caspase-9 appelée l’apoptosome. Dans la plupart des types cellulaires, une baisse du potentiel mitochondrial précède les manifestations nucléaires de l’apoptose. Cette chute du potentiel de membrane serait due à l’ouverture
du pore de perméabilité de transition (PTP), pore non-sélectif à large conductance formé au niveau des points de contact entre membranes internes et externes de la mitochondrie. La chute du potentiel mitochondrial s’accompagne de la sortie dans le cytosol d’au moins quatre facteurs apoptogéniques : le cytochrome c, la protéine AIF (Apoptosis Inducing Factor»), la protéine Smac/Diablo (second mitochondria-derived activator of caspases)/(direct IAP-binding protein with low pI) et la protéine Omi/HtrA2 (van Loo et al., 2002). Le cytochrome c interagit avec la protéine cytosolique Apaf-1 (apoptotic protease activating factor) (Zou et al., 1997) et avec la procaspase-9, en présence de dATP pour former «l’apoptosome» (Acehan et al., 2002), complexe multiprotéique à l’origine de l’activation de la caspase-9 (clivage autocatalytique de la procaspase-9) puis de la caspase-3 (Liu et al., 1996) (Li et al., 1997). L’AIF qui fonctionne indépendamment des caspases migre vers le noyau où elle semble jouer un rôle dans la fragmentation de l’ADN (Wang et al., 2002). Une fois libérée dans le cytosol, la protéine Smac/Diablo dissocie les complexes IAP (inhibiteur de caspases)/caspases, favorisant l’activation des caspases ainsi libérées (Shiozaki & Shi, 2004). La protéine Omi/HtrA2 peut également bloquer l’activité des IAP et induire une mort indépendante des caspases (Hegde et al., 2002).  
1.2.2  La famille des protéines Bcl-2  Le rôle majeur de l’apoptose au cours du développement embryonnaire et tout au long de la vie adulte impose un contrôle précis de ce mécanisme. Cette régulation est assurée notamment par les protéines de la famille Bcl-2.  
1.2.2.a    quesiHirot  L’étude des réarrangements chromosomiques fréquemment observés dans les tumeurs humaines a conduit à la découverte de nombreux gènes apportant de nouvelles données à la compréhension des mécanismes de tumorigenèse. L’étude de la translocation t(14 ;18) présente dans la majorité des lymphomes folliculaires B humains est à l’origine de la découverte du premier gène de la famille Bcl-2. Cette translocation conduit au transfert d’une région du chromosome 18 (q21) sur le chromosome 14 au niveau du locus (q32) de la chaîne lourde d’immunoglobuline (IgH) (Bakhshi et al., 1985) (Tsujimoto et al., 1984). La région q21 du chromosome 18 contient le gènebcl-2(pour « B-Cells Lymphoma-2 ») que la translocation t(14 ;18) place sous l’influence d’un promoteur présent dans l’intron de l’IgH. Cette translocation a pour conséquence l’altération de l’expression de la protéine Bcl-2 par activation transcriptionnelle (Cleary et al., 1986). Ainsi, la majorité des lymphomes B humains surexpriment la protéine Bcl-2. Par analogie avec la translocation de l’oncogènec-myc, le gènebcl-2 d’abord considéré comme un oncogène fut classique. En 1988, Vaux et ses collaborateurs démontrent quebcl-2 le premier oncogène est favorisant la survie de cellules lymphoïdes en absence d’interleukine-3 (IL-3) (Vaux et al., 1988). Bcl-2 est une protéine membranaire (membrane externe de la mitochondrie, réticulum
endoplasmique, membrane nucléaire) capable d’inhiber l’apoptose et les modifications morphologiques. Cette nouvelle protéine fut le premier membre d’une nouvelle catégorie d’oncogènes régulateurs de la mort cellulaire : la famillebcl-2.  1.2.2.b    Classification et structure  Les protéines de la famille Bcl-2 se répartissent en deux groupes selon leur activité anti-apoptotique (cas de Bcl-2), ou pro-apoptotique. Le premier représentant de la catégorie des protéines pro-apoptotiques est la protéine Bax (Oltvai et al., 1993). Bax a été isolée comme partenaire de Bcl-2. Malgré de nombreuses homologies, Bax, à l’inverse de Bcl-2, accélère la mort cellulaire induite par le retrait d’IL-3. La quantité relative des deux protéines, capables de s’hétérodimériser, agit comme un rhéostat pour activer ou inhiber l’apoptose (Korsmeyer et al., 1993). La recherche de partenaires de Bcl-2 ou de Bax a conduit à l’identification de nombreux autres membres de cette famille. Les comparaisons de séquences ont mis en évidence des régions conservées, appelées domaines BH, pour « Bcl-2 Homology ». Quatre domaines ont été identifiés : BH1 à BH4 répartis du domaine N-terminal vers le C-terminal selon l’ordre BH4, BH3, BH1 et BH2. La plupart des protéines de cette famille possèdent également un domaine hydrophobe en C-terminal : domaine transmembranaire (TM), permettant leur association aux membranes intracellulaires. Chez les mammifères, une vingtaine de membres de la famille Bcl-2 ont été identifiés. Leur fonction anti- ou pro-apoptotique ainsi que leur topologie permet de les classer selon trois sous groupes. La différence de composition en domaines BH reflète la fonction des protéines Bcl-2 dans la régulation de l’apoptose : inhibiteurs, effecteurs ou censeurs.  1.2.2.c    Les protéines anti-apoptotiques  Les protéines anti-apoptotiques possèdent les 4 domaines BH. Les protéines Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1/Bfl-1, Nr-13/Nrh sont constituées des domaines BH1 à BH4 et d’un domaine transmembranaire situé à l’extrémité C-terminale. La structure tridimensionnelle des protéines Bcl-2 est bien conservée. Elle comprend 5 hélices a amphiphatiques entourant 2 hélices a hydrophobes centrales. Des études de mutagenèse dirigée ont mis en évidence l’importance des domaines BH dans la formation de dimères et l’activité des protéines de la famille Bcl-2. Les domaines BH1, BH2 et BH3 sont nécessaires à l’homo- ou l’hétérodimérisation des protéines anti-apoptotiques. De plus, ils forment une poche hydrophobe pouvant accueillir le domaine BH3 des membres pro-apoptotiques. Le domaine BH4 est le moins conservé de tous. Sa délétion entraîne l’inactivation des protéines anti-apoptotiques et les transforme en pro-apoptotiques, mais ne perturbe pas les interactions avec les autres membres de la famille Bcl-2 (Hanada et al., 1995).  
(a)  Localisation subcellulaire
  La région C-terminale hydrophobe (TM) de ces protéines participe à leur localisation au niveau de la surface cytoplasmique de trois membranes intracellulaires : la membrane mitochondriale externe, le réticulum endoplasmique et l’enveloppe nucléaire. Bcl-2 semble être une protéine membranaire même au sein de cellules saines, alors que Bcl-w et Bcl-xL ne seraient associées aux membranes qu’après intégration d’un signal cytotoxique induisant leur changement de conformation (Cory et al., 2003).  (b)  Rôle physiologique  Bcl-2 et ses homologues Bcl-xL et Bcl-w protègent d’une variété de stimuli apoptotiques tels que la privation en cytokine, l’exposition aux UV ou aux radiations g ou encore aux drogues chimiothérapeutiques (Cory et al., 2003). De plus, les modèles d’étude de souris knock-out (K.O.) suggèrent que la survie de plusieurs types cellulaires sont dépendants d’au moins un des homologues de Bcl-2, sauf dans le cas de Nr-13/Nrh (Diva/Boo) : qui n’induit pas de phénotype (Ranger et al., 2001) (Roset et al., 2007): Bcl-2 semble essentielle à la survie des cellules souches de rein et de mélanocytes, des lymphocytes matures, Bcl-xL pour les précurseurs des cellules neuronales et des érythrocytes, Bcl-w pour les précurseurs des spermatozoïdes chez l’adulte, A1 pour les neutrophiles et Mcl-1 pour l’implantation du zygote.  1.2.2.d    Les protéines pro-apoptotiques  Les protéines pro-apoptotiques à multidomaines comme Bax, Bak, Bok, renferment les domaines BH-1 à BH-3 et un domaine transmembranaire. Bcl-XS est aussi classée dans ce sous-groupe, mais ne possède pas de domaine BH-1. La protéine Bax est présente dans le cytosol sous forme de monomère et subit un changement de conformation lors du processus apoptotique induisant sa translocation vers la mitochondrie où elle semble s’intégrer et s’oligomériser. La structure tridimensionnelle de Bax sous sa forme monomère est relativement proche de ses homologues anti-apoptotiques. L’hélice hydrophobe C-terminale (hélice a 9) occupe sa propre poche hydrophobe. L’intégration de Bax dans la membrane mitochondriale doit probablement être réalisée suite au retrait de la partie TM de ce sillon. Dans les cellules saines, la protéine Bak semble être localisée au niveau mitochondrial sous forme d’homodimère. Elle subit cependant comme Bax un changement de conformation lors du processus apoptotique. Ces protéines pro-apoptotiques peuvent activer l’apoptose en interagissant avec la membrane mitochondriale indépendamment de leur capacité à interagir avec les protéines anti-apoptotiques
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