Síntesis de Ent-Halimanolida y de Sesquiterpenos Quinona/Hidroquinona: (-)-Aureol, (-)-Neomamanuthaquinona y (-)-Smenoqualona

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Colecciones : DQO. Tesis del Departamento de Química OrgánicaTD. Ciencias experimentales
Fecha de publicación : 2010
[ES] En este trabajo se describe la síntesis de una diterpeno ent-halimanolida (15,16-epoxi 12- oxo-ent-halima-5(10),13(16),14-trien-18,2β-olida) y de varios sesqiterpenos quinona/hidroquinona naturales, aureol, neomamanuthaquinona, y smenoqualona. También se han realizado estudios para la obtención de sulfato-derivados de hidroquinonas. Como producto de partida se ha utilizado ácido ent-halímico.
Se ha realizado una revisión bibliográfica de los sesquiterpenos quinona/hidroquinona de esqueleto drimano y drimano reordenado que constituyen un grupo muy amplio y diverso de productos naturales, de gran interés debido tanto a su variedad estructural como a las interesantes actividades biológicas que presentan. Para la síntesis de este tipo de compuestos se han desarrollado dos estrategias sintéticas diferentes. Mediante la primera de ellas (AB→ABC→ABCD) se llega a un intermedio avanzado en la síntesis, mientras que con la segunda (AB→ABD→ABCD) se ha culminado con éxito la síntesis de aureol, neomamanuthaquinona y smenoqualona.[EN] This paper describes the synthesis of a diterpene ent-halimanolida (15,16-epoxy 12 - oxo-ent-Halim-5 (10), 13 (16) ,14-trien-18, 2β-smelt) and several sesqiterpenos quinone / hydroquinone natural aura neomamanuthaquinona and smenoqualona. Have also been conducted to obtain sulfate-derived hydroquinones. As starting product has been used acid ent-Halim.
We make a literature review of quinone sesquiterpenes / hydroquinone skeleton drimano drimano and rearranged to form a very large and diverse group of natural products of great interest both because of its variety of interesting structural and biological activities that occur. For the synthesis of these compounds have been developed two different synthetic strategies. The first of these (AB → ABC → ABCD) leads to an advanced intermediate in the synthesis, while the second (AB → ABD → ABCD) has successfully completed the synthesis of halo and smenoqualona neomamanuthaquinona.
Publicado el : miércoles, 22 de agosto de 2012
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Fuente : Gredos de la universidad de salamenca
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ÍNDICE
________________________________________________________________



















Índice
ÍNDICE ……………………………………………………………………………….. 1
RESUMEN ……………………………………………………………………………. 5
ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS ..………………………...………………...….. 9
INTRODUCCIÓN ……………………………………………………………………. 13
ANTECEDENTES ……………………………………………………………………. 25
OBJETIVOS ………………………………………………………………………….. 69
DISCUSIÓN Y RESULTADOS
• SÍNTESIS DE ENT-HALIMANOLIDA ......................................................... 77
1. OBTENCIÓN DEL INTERMEDIO 7 …………....................................... 81
2. SÍNTESIS DE 19 POR LA RUTA A........................................................... 82
2.1. Elaboración del tetranor derivado 10
2.2. Elaboración del anillo lactónico, intermedio 16
2.3. Elaboración de la cadena lateral y obtención de 19.
3. SÍNTESIS DE 19 POR LA RUTA B…………………………………….. 85
3.1. Obtención del tetranor derivado 24
3.2. Elaboración de la cadena lateral, intermedios 31 y 32
3.3. Lactonización y obtención del producto final, 19.
• SÍNTESIS DE SESQUITERPENOS QUINONA/HIDROQUINONA ……. 89
1. APROXIMACIÓN AB →ABC→ABCD ………………………………… 93
1.1. Reducción de C-18 y obtención del dinor derivado…………………. 94
1.1.1 Ruta A
1.1.2 Ruta B
1.2. Degradación de dinor a trinor derivado………………………….… 100
1.3. Reacción de oxigenación en C-10…………………………………..... 101
1.3.1 Lactonizaciones en medio ácido
1.3.2 Yodolactonizaciones
1.3.3 Bromolactonizaciones
1.3.4 Clorolactonizaciones
1.3.5 Epoxidaciones


3

Índice
2. APROXIMACIÓN AB →ABD→ABCD .…………………….................. 119
2.1. Estudios previos con trinor derivado ………..……..……….. 121
2.1.1 Obtención del intermedio 80
2.1.2 Síntesis de homosesquiterpenos quinona/hidroquinona
1(10)2.2. Obtención de sesquiterpenos quinona/hidroquinona ∆ ……….. 126
1(10) 2.2.1 Síntesis del tetranor derivado ∆
2.2.2 Obtención de sesquiterpenos quinona/hidroquinona
5(10)2.3. ∆ ………… 130
5(10) 2.3.1 Síntesis del tetranor derivado ∆
2.3.2 Síntesis de aureol y derivados
2.3.3 Síntesis de quinonas polioxigenadas
2.3.4 Síntesis de neomamanuthaquinona, smenoqualona y
cyclosmenospongina.
• ESTUDIOS PREVIOS PARA LA SÍNTESIS DE ADOCIASULFATO ..... 153
• PRUEBAS DE ACTIVIDAD ………………………………………………... 159

PARTE EXPERIMENTAL
• TÉCNICAS GENERALES ………………………………………...………... 165
1. INSTRUMENTACIÓN
2. TÉCNICAS GENERALES CROMATOGRÁFICAS
3. PURIFICACIÓN DE REACTIVOS Y DISOLVENTES
• SÍNTESIS DE ENT-HALIMANOLIDA ………………………………....…. 175
• S DE SESQUITERPENOS QUINONA/HIDROQUINONA …..... 209
13TABLAS RMN C…………………………………………………………………….. 301
TABLAS BIDIMENSIONALES……………………………………………………… 329
ESPECTROSCOPÍA………………………………………………………………….. 351
DATOS CRISTALOGRÁFICOS ………………………………………………...…. 387
CONCLUSIONES …………………………………………………………………….. 391
NUMERACIÓN DE COMPUESTOS………………………………………………... 395
4























RESUMEN
________________________________________________________________



















Resumen

En este trabajo se describe la síntesis de una diterpeno ent-halimanolida (15,16-epoxi-12-
oxo-ent-halima-5(10),13(16),14-trien-18,2 β-olida) y de varios sesqiterpenos
quinona/hidroquinona naturales, aureol, neomamanuthaquinona, y smenoqualona. También se
han realizado estudios para la obtención de sulfato-derivados de hidroquinonas. Como producto
de partida se ha utilizado ácido ent-halímico (componente mayoritario de Halimium viscosum,
quimiotipo: Villarino de los aires).

La síntesis de la 15,16-epoxi-12-oxo-ent-halima-5(10),13(16),14-trien-18,2 β-olida, ha
permitido corroborar su estructura y establecer la configuración absoluta del producto natural.
Dicho compuesto se aísla del extracto de las raices de Adenochlaena siamensis Ridl.
(Euphobiacea) una planta del centro y nordeste de Tailandia, cuyas raíces se emplean en la
medicina tradicional como agente carminativo. La ent-halimanolida sintetizada se ha sometido a
ensayos de actividad antitumoral mostrando actividad frente a la línea celular tumoral humana
HeLa.

Se ha realizado una revisión bibliográfica de los sesquiterpenos quinona/hidroquinona de
esqueleto drimano y drimano reordenado que constituyen un grupo muy amplio y diverso de
productos naturales, de gran interés debido tanto a su variedad estructural como a las interesantes
actividades biológicas que presentan. Para la síntesis de este tipo de compuestos se han
desarrollado dos estrategias sintéticas diferentes. Mediante la primera de ellas
(AB →ABC →ABCD) se llega a un intermedio avanzado en la síntesis, mientras que con la
segunda (AB →ABD →ABCD) se ha culminado con éxito la síntesis de aureol,
neomamanuthaquinona y smenoqualona.

La valoración biológica realizada de algunos de los sesquiterpenos quinona/hidroquinona
intermedios obtenidos, así como de aureol y 19-metoxiaureol indica que son activos como
-5antitumorales a concentraciones de 10 .

Los estudios realizados para la obtención de sulfato-derivados de hidroquinonas, han
permitido establecer las condiciones adecuadas para la síntesis de los mismos.
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ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS
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