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Modélisationchrono-pharmacologique: exemple de l irinotecan
B. Laroche Chronothérapeutique des Cancers INSERM E 0354 Laboratoire des Signaux et Systèmes UMR8506 CNRS/Paris XI/Supélec
Autres paramètres
Systèmes cibles Cycle cellulaire tissu sain / tumeur
Objectifs
horloge
Modèle PD & Toxicité
Paramètres de fonction circadienne
Métabolisation CPT11SN38
Modèle PK
Présentation des données:
07:00
Perfusion dirinotecanseul, dose: 350 mg/m², 1j tous les 21 j.
GroupeB
(Cst)
30-min
R
- .1 00
chrono
Groupe A
(Chrono)
10:00 13:0 02:000 00:00 Horaire d administration (heures)
Effectif de 30 patients antérieurement traités; cancer colorectal métastatique ; 5 centres.
05:00
08:00
Présentation des données (suite)
Pour chaque patient: concentration plasmatique d irinotecan (ng/ml) et de SN38 (ng/ml) mesurées sur 11 points, pendant et après la première perfusion.
Données de toxicité: diarrhée, neutropénie, asthénie, après 1 puis 3 cures (grade de 1 à 4 selon CTC), évaluations plus détaillées, résultats de bilans
Données chronobiologiques (cortisol, activité)
Modèle PK I1,I2,I3 concentrations d irinotecan SN1, SN2 concentrations de SN38
I3
KI31
KI13
I1
SN
KI10
1
×
f
k
D
KI12
KI21
I2
(fraction métabolisée)
KSN10
KSN12
KSN21
SN2
Daprès Klein et al. « Population pharmacokinetic model for irinotecan and two of its metabolites, SN-38 and SN-38 glucoronide », in Clinical Pharmacology & Therapeutics, Vol 72, Number 6, Dec. 2002 .
TRADUCTION en EQUATIONS
&I1= −(KI10+KI12+KI13) I1+KI 21V2 V1
& I2
& I3
1 =KI12VV 2
I1KI 21I2
=KI13VV31I1
KI 31I3
&SN1= −(KSN 12+KSN 10)SN1
& SN2
I+KV3I 2 I 31V13
V2 +KSN 21VNSNS1SN2
=KSN 12VSN1SN1KSN 21SN2 VSN2
+kD
+fK10V1I1 VSN1
méthode
1) Estimer les paramètres du modèle de la disposition de lirinotecan sur la moyenne du groupe B
2) Prédire à laide de ces paramètres la concentration plasmatique dirinotecan sur la moyenne du groupe A
3) La prédiction est-elle satisfaisante?
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
0
Gr. B (Cst) : identification des paramètres
2
[CPT-11] plasmatique
4
données exp.
Temps (heures)
l.
10
modèle optimisé
12
14
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
Gr. A (Chrono): prédiction / expérimental
0
5
10
[CPT-11] plasmatique
15
données exp.
20 25 Temtepmsps((hheeuruers )es)
30
35
modèle optimisé
40
45
méthode
1) Estimer les paramètres du modèle de la formation et la disposition du SN38 sur la moyenne du groupe B
2) Prédire à laide de ces paramètres la concentration plasmatique de SN38 sur la moyenne du groupe A
3) La prédiction est-elle satisfaisante?
de
60
50
40
30
20
10
0 0
Gr. B (Cst) : identification des paramètres
5
10
[SN-38] plasmatique
15 20 Temps (heures)
25
30
35
40
Exp. OPTBOL1SN