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PREPARACIÓN DE COMPRIMIDOS DE DESINTEGRACIÓN RÁPIDA DE CLORHIDRATO DE ONDANSETRÓN... 293
PREPARATION OF RAPIDLY DISINTEGRATING TABLETS OF ONDANSETRON HYDROCHLORIDE BY DIRECT...
Preparación de comprimidos de desintegración
rápida de clorhidrato de ondansetrón mediante
el método de compresión directa
Preparation of rapidly disintegrating tablets of ondansetron hydrochloride
by direct compression method
SUTARIYA VB*, MASHRU RC, SANKALIA MG Y SANKALIA JM
Pharmacy Department. Center of relevance and excellence in NDDS. G.H. Patel building
The M.S. University of Baroda. Kalabhavan, Vadodara – 390002. Gujarat, India
Teléfono: (O) +91-265-2434187 / 2794051, Fax: (O) +91-265-2418928
Correo electrónico: vsutariya@yahoo.co.in
* Autor de contacto.
RESUMEN
Para elaborar comprimidos de desintegración rápida con un contenido de 8 mg de clorhidrato de ondansetrón, con
sufi ciente integridad mecánica y buen sabor, se preparó una formulación de celulosa microcristalina (CM), lactosa
anhidra, manitol y croscarmelosa. Los comprimidos se elaboraron mediante el método de compresión directa. Se
determinaron propiedades tales como la resistencia a la fractura, el tiempo de desintegración, el tiempo de humi-
difi cación y la friabilidad. Para la preparación de los primeros lotes se utilizó el diseño experimental de compuesto
de segundo orden esférico de dos factores, y para su optimización se empleó la función de deseabilidad. Para la
preparación de los comprimidos de desintegración rápida se utilizó un diseño en retículos simple con restriccio-
nes en la proporción de los excipientes. En un diseño posterior, se seleccionaron como variables independientes
la resistencia a la fractura y la concentración de celulosa microcristalina, de lactosa anhidra y de manitol. Para
relacionar las variables independientes con la resistencia a la fractura y el tiempo de desintegración, se utilizaron
ecuaciones matemáticas y representaciones gráfi cas. Además, para optimizar la formulación, se calculó el índice
sintético que considera una desviación positiva o negativa a partir de un valor ideal. Se superpusieron las represen-
taciones gráfi cas de la resistencia a la fractura y el tiempo de desintegración para encontrar la región optimizada
en la que se pueden producir comprimidos con resistencia al aplastamiento y tiempos de desintegración aceptables.
Para demostrar la similitud de la disolución en agua destilada y saliva simulada (pH 6,8) se utilizó el concepto de
los factores de similitud f y S . Se podrían preparar comprimidos de desintegración rápida con una estructura
2 d
duradera y un sabor agradable si se selecciona el nivel adecuado de CM, lactosa anhidra, manitol, croscarmelosa
y fuerza de compresión.
PALABRAS CLAVE: Índice sintético. Función de deseabilidad. Comprimidos de desintegración rápida. Diseño en retí-
culos simple.
ABSTRACT
To make rapidly disintegrating tablets containing 8 mg ondansetron hydrochloride with suffi cient mechanical integrity
as well as a pleasant taste, microcrystalline cellulose (MCC), lactose anhydrous, mannitol and croscarmellose were
formulated. Tablets were prepared by a direct compression method. Tablets properties such as tensile strength, disin-
tegration time, wetting time and friability were determined. The two-factor spherical second order composite experi-
mental design was used for the preparation of preliminary batches and the desirability function was employed for the
optimization of preliminary batches. For preparation of the rapidly disintegrating tablets, simplex lattice design with
constraints on the proportion of excipients was utilized. In later design, tensile strength and disintegration time were
selected as dependent variables and concentration of microcrystalline cellulose, concentration of lactose anhydrous and
concentration of mannitol were selected as controlling factors. Mathematical equations and contour plots were used
to relate independent variables with tensile strength and disintegration time. Furthermore, the composite index which
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considers a positive or negative deviation from an ideal value was calculated for the optimization of the formulation.
Contour plots of tensile strength and disintegration time were superimposed to fi nd out the optimized region at which
tablets with an acceptable crushing strength and disintegration time can be produced. The concept of similarity factors
f and S were used to prove similarity of dissolution in distilled water and simulated saliva (pH 6.8). Rapidly disinte-
2 d
grating tablets with durable structure and desirable taste could be prepared by selecting proper level of MCC, lactose
anhydrous, mannitol, croscarmellose and compression force.
KEY WORDS: Composite index. Desirability function. Rapidly disintegrating tablets. Simplex lattice design.
Recepción: 18-XI-2006 Aceptación: 13-III-2006
INTRODUCCIÓN INTRODUCTION
Los sistemas de administración de fármacos Fast dissolving drug delivery systems (FDDS)
de disolución rápida (SAFDR) han comenzado have started gaining popularity and acceptance as
a popularizarse y ganar aceptación como nuevos new drug delivery systems, because they are easy
sistemas para la administración de fármacos, ya to administer and lead to better patient complian-
que son fáciles de administrar y consiguen un ce. In some conditions such as vomiting, motion
mayor cumplimiento del paciente. Si existen sickness, unavailability of water, swallowing
vómitos, enfermedad motora o si no se dispone conventional tablets of ondansetron hydrochlo-
de agua, la ingestión de comprimidos conven- ride is difficult which results in high incidence
cionales de clorhidrato de ondansetrón resulta of non-compliance and ineffective therapy. The
difícil, por lo que el incumplimiento de las to- difficulty of swallowing conventional tablets is
mas es mayor y el tratamiento resulta ineficaz. also experienced by pediatric and geriatric pa-
Los pacientes pediátricos y geriátricos también tients. Such problems can be resolved by means
tienen dificultades para ingerir los comprimi- of rapidly disintegrating tablets of ondansetron
dos convencionales. Estos problemas se pueden hydrochloride. When put on tongue, these tablets
resolver mediante comprimidos de clorhidrato disintegrate instantaneously, releasing the drug,
de ondansetrón de desintegración rápida. Estos which dissolves or disperses in the saliva. Here,
comprimidos se desintegran instantáneamente al drug is absorbed from the mouth, pharynx and
colocarlos en la lengua y liberan el fármaco, que esophagus as the saliva passes down into the
se disuelve o dispersa en la saliva. El fármaco stomach which result in elimination of first pass
se absorbe en la boca, la faringe y el esófago a metabolism of drug. Hence, bioavailability of drug
medida que la saliva pasa hacia el estómago, por is also significantly greater than those observed
1lo que se elimina el primer paso del metabolismo from conventional tablet dosage form .
del fármaco. Por ello, la biodisponibilidad del Some useful techniques to prepare fast dissol-
fármaco es también significativamente superior ving tablets such as freeze drying, spray drying
2-4a la observada en las formas de dosificación en and sublimation have been reported. But all
1comprimido convencionales . these techniques are expensive. Some researchers
Se han publicado algunas técnicas útiles para have developed rapidly disintegrating tablets using
5la preparación de comprimidos de disolución freeze dried amorphous sucrose or lactose with
6rápida, como la liofilización, el secado por pul- various particle sizes . Other compressed, rapidly
2-4verización y la sublimación . Pero todas estas disintegrating tablets include one with treated
7 técnicas son caras. Algunos investigadores han agar and another with camphor as a subliming
8desarrollado comprimidos de desintegración rápida material . However, the manufacturing methods of
5utilizando sacarosa liofilizada o lactosa con di- all these tablets are more or less complicated.
6versos tamaños de partícula . Otros comprimidos Directly compressible rapidly disintegrating
de desintegración rápida incluyen uno tratado tablets using microcrystalline cellulose (MCC)
7 con agar y otro con alcanfor como material and low-substituted hydroxypropylcellulose have
8 9de sublimación . Sin embargo, los métodos de been reported , but taste was unsatisfactory, as
fabricación de todos estos comprimidos son más expected. Rapidly disintegrating tablets with
o menos complicados. pleasant taste containing erythritol have been
10Se han elaborado comprimidos de desintegra- reported but cost of these tablets increased due
ción rápida con celulosa microcristalina (CM) e to costly erythritol. In this study, approach was
9hidroxipropilcelulosa de baja sustitución , pero made to prepare the rapidly disintegrating tablets
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PREPARATION OF RAPIDLY DISINTEGRATING TABLETS OF ONDANSETRON HYDROCHLORIDE BY DIRECT...
su sabor era desagradable, como se esperaba. Se with a pleasant taste using mannitol which has
han elaborado comprimidos de sabor agradable a negative heat of solution, pleasant taste and
10con eritritol , pero el coste de estos comprimidos low cost.
era más elevado debido al empleo del eritritol. Ondansetron hydrochloride,1,2,3,9-Tetrahydro-
En este estudio, se han intentado preparar com- 9-methyl-3-[2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl]-
primidos de desintegración rápida con sabor 4H-carbazol-4-one hydrochloride produces anti-
agradable utilizando manitol, que tiene un calor emetic and anti nauseant effects via competitive
de disolución negativo, un sabor agradable y un and selective antagonism of serotonin-3 receptors
bajo coste. (5 HT ). Recent data affirms the efficacy of on-
3
El clorhidrato de ondansetrón, 1,2,3,9-Te- dansetron hydrochloride in the treatment of acute
trahidro-9-metil-3-[2-metil-1H-imidazol-1-yl) chemotherapy induced nausea and vomiting and
metil]-4H-carbazol-4-uno clorhidrato tiene efectos it has also a substantial role in the prophylaxis
antieméticos y antináusea, al ser un antagonista and treatment of postoperative nausea and vomit-
selectivo y competitivo de los receptores de la ing. It is more than 70 fold more selective than
serotonina-3 (5 HT ). Datos recientes confirman metoclopramide at peripheral 5-HT receptors.
3 3
la eficacia del clorhidrato de ondansetrón en el It is well tolerated and has fewer side effects
tratamiento de los vómitos y las náuseas agudas than does metoclopramide, owing probably to
inducidos por quimioterapia y en la profilaxis y a lack of activity by ondansetron hydrochloride
el tratamiento de las náuseas y vómitos posto- at dopamine receptor. The drug is about 60%
peratorios. Es 70 veces más selectivo que la bioavailable following oral administration and
11,12metoclopramida en los receptores periféricos undergoes extensive hepatic metabolism .
135-HT . Se tolera bien y tiene menos efectos se- Moore and Flanner recently proposed a 3
cundarios que la metoclopramida, probablemente “similarity factor, f ” for comparison of dissolu-2
debido a la ausencia de actividad del clorhidrato tion profiles that has been adopted in SUPAC IR
14de ondansetrón en el receptor de la dopamina. guidelines . This similarity factor f has been used
2
La biodisponibilidad de este fármaco después de to compare dissolution profile of the optimized
la administración es del 60%, y su metabolismo batch in distilled water and simulated saliva. Pillay
11,12 15hepático es elevado . and Fassihi concluded that the results derived
13Moore y Flanner propusieron recientemente from the application of the similarity factor f
2
un “factor de similitud, f ” para comparar los are superior to the individual time points (e.g.
2
perfiles de disolución que ha sido adoptado en t ) and mean dissolution time (MDT) values in
x%
14las indicaciones de SUPAC IR . Este factor de differentiating between overall release pattern or
similitud f se ha utilizado para comparar el perfil the borderline release profile differences. Gohel 2
16 de disolución del lote optimizado en agua destilada and Panchal has recently proposed a “similar-
15y saliva simulada. Pillay y Fassihi concluyeron ity factor S ” for the comparison of dissolution
d
que los resultados derivados de la aplicación profile which is more simple and flexible than
del factor de similitud f son superiores a los f because data can be expressed either as the 2 2
lapsos de tiempo individuales (por ejemplo, t ) amount of drug dissolved or as the percentage x%
y a los valores del tiempo medio de disolución drug dissolved. Another advantage is that, un-
(TMD) al diferenciar entre los perfiles del patrón like the similarity factor f , linear interpolation
2
17de liberación general y de límite de liberación. can be used to accurately express the results .
16 Gohel y Panchal han propuesto recientemente The dissolution profiles of optimized batch in
un “factor de similitud S ” para la comparación distilled water and simulated saliva (pH 6.8) d
del perfil de disolución que es más simple y were compared using “similarity factor f ” and
2
flexible que f , ya que los datos se pueden ex- “similarity factor S ”.
2 d
presar como la cantidad de fármaco disuelto o The aim of the present study was to develop
como el porcentaje de fármaco disuelto. Otra and evaluate the rapidly disintegrating tablets of
ventaja es que, a diferencia del factor de simi- ondansetron hydrochloride using MCC, lactose
litud f , se puede utilizar la interpolación lineal anhydrous and mannitol with a pleasant taste
2
17para expresar con exactitud los resultados . Se and texture acceptable to patients and with suf-
compararon los perfiles de disolución del lote ficient structural integrity by a low-cost direct
optimizado en agua destilada y saliva simulada compression method. These formulations can
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(pH 6,8) utilizando el “factor de similitud f ” y be useful for patients suffering from post opera-
2
el “factor de similitud S ”. tive or chemotherapy induced sever nausea and d
El objetivo del presente estudio era desarrollar vomiting where quick onset of drug action is
y evaluar los comprimidos de desintegración desirable and swallowing of conventional tablet
rápida de clorhidrato de ondansetrón utilizando dosage form is difficult.
CM, lactosa anhidra y manitol, con un sabor
agradable y una textura aceptable para los pa-
cientes y con la suficiente integridad estructural MATERIALS
mediante un método de compresión directa de bajo
coste. Estas formulaciones pueden resultar útiles Ondansetron hydrochloride and aspartame
para pacientes que padezcan vómitos y náuseas were received as gift samples from Relax Phar-
postoperatorios o inducidos por quimioterapia, maceutical Ltd., Baroda, India. Microcrystalline
en los que es deseable una acción rápida del cellulose (MCC), lactose anhydrous (â form)
fármaco y resulta difícil tragar un comprimido and mannitol were purchased from S. D. Chem.
convencional. Ltd., Bombay, India. Magnesium stearate (Vikas
Pharmaceutical Ltd., Ahmedabad, India) and
croscarmellose sodium (Skymax Laboratories,
MATERIALES Rajkot, India) were of I. P. grade. All the other
ingredients used were of analytical grade and
El clorhidrato de ondansetrón y el aspartamo were used without further purification. Deionized
fueron proporcionados gratuitamente por Relax double distilled water was through the study.
Pharmaceutical Ltd., Baroda, India. La celulosa
microcristalina (CM), la lactosa anhidra (en forma
â) y el manitol se adquirieron a S. D. Chem. METHODS
Ltd., Bombay, India. El estearato de magnesio
(Vikas Pharmaceutical Ltd., Ahmedabad, India) Physical properties of excipients
y la croscarmelosa sódica (Skymax Laboratories,
Rajkot, India) eran de grado I. P. El resto de The particle density was measured in benzene
ingredientes utilizados eran de grado analítico using gravity bottle method. Particle size was
y se utilizaron sin ninguna purificación adicio- measured using laser diffraction particle size ana-
nal. Para el estudio se utilizó agua desionizada lyzer (Hydro2000SM, Malvern Instruments Ltd.,
sometida a doble destilación. UK). Water solubility was measured in distilled
water at 37 ºC. Data are listed in Table 1.
MÉTODOS
Propiedades físicas de los excipientes
La densidad de las partículas se midió en
benceno mediante el método de la botella de
gravedad. Para medir el tamaño de las partículas
se utilizó un analizador de tamaño de partícula
por difracción láser (Hydro2000SM, Malvern
Instruments Ltd., UK). La solubilidad en agua
se midió en agua destilada a 37 ºC. Los datos
se indican en la Tabla 1.
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PREPARATION OF RAPIDLY DISINTEGRATING TABLETS OF ONDANSETRON HYDROCHLORIDE BY DIRECT...
TABLA 1. Propiedades físicas de los excipientes.
TABLE 1. Physical properties of excipients.
Clorhidrato de
ondansetrón CM Lactosa Manitol Croscar-melosa
Ondansetron MCC Lactose Mannitol Croscar-mellose
hydrochloride
aTamaño de partícula (µm)
229,1 121,4 63,1 137,6 48,8aParticle size (µm)
Densidad de partícula (g/cc)
1,42 1,56 1,51 1,44 1,6
Particle density (g/cc)
Solubilidad (p/p %)
2,7 -- 20 36 6,23
Solubility (w/w %)
a. El tamaño de partícula es X en distribución acumulativa de volumen.
50
a. Particle size is X in cumulative volume distribution.
50
Lotes preliminares Preliminary batches
Se elaboraron comprimidos planos con un Flat-faced tablets containing 25 mg micro-
contenido de 25 mg de celulosa microcristalina, crystalline cellulose, 25 mg lactose anhydrous,
25 mg de lactosa anhidra, 10 mg de manitol, 8 10 mg mannitol, 8 mg ondansetron hydrochlo-
mg de clorhidrato de ondansetrón, 0,5 mg de ride, 0.5 mg aspartame and varying amount of
aspartamo y una cantidad variable de croscarme- croscarmellose were compressed on an instru-
losa, en una máquina de comprimidos giratoria mented 36 station rotary tablet machine (Model
con 36 puestos (modelo Rimek-20PC, Karanavati Rimek-20PC, Karanavati Machinery Pvt. Ltd,
Machinery Pvt. Ltd, Ahmedabad, India), con una Ahmedabad, India) using 6-mm round, flat fa-
herramienta de cara plana redonda de 6 mm de ced tooling at different compression load at a
diámetro y con distintas cargas de compresión speed of 20 rpm using direct compression. The
a una velocidad de 20 r.p.m. mediante com- minimum distance between the upper and lower
presión directa. Durante la preparación de los punch was between 2.4 mm and 2.6 mm during
comprimidos, la distancia mínima entre macho preparation of tablets. The upper punch holder
y matriz fue de entre 2,4 mm y 2,6 mm. El so- was instrumented with strain gauges (Model 5960,
porte superior macho disponía de extensímetros Senssymake, Italy) and the lower punch with a
(modelo 5960, Senssymake, Italia) y la matriz piezoelectric transducer (Model NIPCI_6024E,
inferior de un transductor piezoeléctrico (modelo National Instruments Corporation, USA). The
NIPCI_6024E, National Instruments Corporation, signals were transduced via a dc amplifier with
EE. UU.). Las señales se transmitieron a través de two channels (Model SCC_SG04, National Ins-
una amplificador de CC de dos canales (modelo truments Corporation, USA). Data were acquired
SCC_SG04, National Instruments Corporation, using a Lab View Basic-1 and Lab View Basic-2
EE. UU.). Para adquirir los datos se utilizaron los system (National Instruments Corporation, USA)
sistemas Lab View Basic-1 y Lab View Basic- and Lab View Professional software (National
2 (National Instruments Corporation, EE. UU.) Instruments Corporation, USA).
y el software Lab View Professional (National Preliminary batches were prepared by using
Instruments Corporation, EE. UU.). two-factor spherical central composite design.
Se prepararon lotes preliminares utilizando The compression force (X ) and % croscarmellose
1
un diseño compuesto central esférico de dos (X ) were selected as independent variables. Two
2
factores. Como variables independientes se se- response variables, tablet tensile strength and
leccionaron la fuerza de compresión (X ) y el % disintegration time were measured. The tablet 1
de croscarmelosa (X ). Se midieron dos variables formulation is given in Table 2. 2
de respuesta, la resistencia a la fractura y el
tiempo de desintegración. La formulación de los
comprimidos se indica en la Tabla 2.
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TABLA 2. Diseño compuesto central y resumen de resultados experimentales.
TABLE 2. Design layout of central composite design and summary of experimental results.
Resistencia a la
Variables Tiempo de desintegración Deseabilidad
2Lote fractura(kg/cm )
(s) general
Batch Tensile strength
X X Disintegration time (sec) Overall desirability
1 2 2kg/cm )
V -1 -1 2,6 11 0,027
1
V -1 1 2,1 9 0,005
2
V 1 -1 4,7 23 0,022
3
V 1 1 4,2 18 0,076
4
V -1,7 0 1,8 8 0,000
5
V 1,7 0 5,9 27 0,000
6
V 0 -1,7 3,6 20 0,026
7
V 0 1,7 4,7 14 0,234
8
V 0 0 3,8 16 0,080
9
V 0 0 3,8 16 0,080
10
V 0 0 3,9 15 0,105
11
Variables Nivel
independientes Level
Independent
-1,7 -1 0 1 1,7
variables
X = Fuerza de compresión (kN)
1 1,3 2 3 4 4,7
X = Compression force (kN)
1
X = % de croscarmelosa
2 1,6 3 5 7 8,4
X = % Croscarmellose
2
Para la optimización de los lotes preliminares The desirability function was used for the
se utilizó la función de deseabilidad. Durante la optimization of preliminary batches. During op-
optimización de las formulaciones, se tuvieron timization of formulations, the responses have
que combinar las respuestas para elaborar un to be combined in order to produce a product
producto de las características deseadas. La of desired characteristics. The application of the
aplicación de la función de deseabilidad conjuga desirability function combines all the responses
18 18 todas las respuestas en una medición y ofrece in one measurement and gives the possibility to
la posibilidad de predecir los niveles óptimos predict the optimum levels for the independent
de las variables independientes. La combinación variables. The combination of the responses in
de las respuestas en una función de deseabilidad one desirability function requires the calculation
requiere el cálculo de las funciones individuales. of the individual functions. The individual desi-
La deseabilidad individual de cada respuesta se rability for each response was calculated using
18,19 18,19.calculó mediante los métodos siguientes . the following methods
El valor de la resistencia a la fractura se The tensile strength value was maximized in
maximizó en el procedimiento de optimización, the optimization procedure, as rapidly disinte-
ya que los comprimidos de desintegración rápida grating tablets should have good hardness. The
deberían tener una buena dureza. Las funciones desirability functions of these responses were
de deseabilidad de estas respuestas se calcularon calculated using the following equation:
mediante la ecuación siguiente:


Ars Pharm 2006; 47 (3): 293-311.PREPARACIÓN DE COMPRIMIDOS DE DESINTEGRACIÓN RÁPIDA DE CLORHIDRATO DE ONDANSETRÓN... 299
PREPARATION OF RAPIDLY DISINTEGRATING TABLETS OF ONDANSETRON HYDROCHLORIDE BY DIRECT...
Donde d es la deseabilidad individual de la Where, d is the individual desirability of tensile
1 1
resistencia a la fractura del comprimido. Los strength of tablet. The values of Y and Y are max min
valores de Y e Y son 5,9 y 1,8, mientras 5.9 and 1.8 and Y is the experimental result.máx mín i
que Y es el resultado experimental. The disintegration time value was minimized
i
El valor del tiempo de desintegración se in the optimization procedure, as tablets should
minimizó en el procedimiento de optimización, rapidly disintegrate in the mouth.
ya que los comprimidos se deberían desintegrar
rápidamente en la boca.
Donde d es la deseabilidad individual del tiempo Where d is the individual desirability of disin-2 2
de desintegración. Los valores de Y e Y tegration time. The Y and Y values are 27
máx mín max min
son 27 y 8, mientras que Y es el resultado and 8 and Y is the experimental result.
i i
experimental. The overall desirability values were calculated
Los valores de deseabilidad general se calcula- from the individual values by using the following
ron a partir de los valores individuales mediante equation:
la ecuación siguiente:
Preparación de los comprimidos Preparation of tablets
Batch V was selected as a best batch having El lote V se seleccionó como el mejor, con 8 8
una buena resistencia a la fractura y un tiempo good tensile strength with an acceptable disinte-
de desintegración aceptable, ya que presentó el gration time as it showed highest overall desira-
valor de deseabilidad general más elevado (0,234). bility value (0.234). So, 8.4% croscarmellose as
a disintegrant level and 3 kN as a compression Por tanto, se seleccionaron 8,4% de croscarme-
load level were selected and fixed for the pre-losa como nivel de desintegración y 3 kN como
nivel de carga de compresión, y se establecieron paration of further batches.
como valores fijos para la preparación de lotes Simplex lattice design was utilized for the
sucesivos. preparation of rapidly disintegrating tablets of
ondansetron hydrochloride. Different batches of Para la preparación de los comprimidos de
the tablets with 6 mm diameter containing 8 mg clorhidrato de ondansetrón de desintegración
rápida se utilizó un diseño en retículos simple. ondansetron hydrochloride, 8.4 % croscarmellose,
Se prepararon distintos lotes de comprimidos 0.5 mg magnesium stearate, 0.5 mg aspartame
de 6 mm de diámetro con un contenido de 8 and varying amount of microcrystalline cellulose,
lactose anhydrous and mannitol as per Table 3 mg de clorhidrato de ondansetrón, 8,4 % de
were prepared using same rotary tablet machine croscarmelosa, 0,5 mg de estearato de magnesio,
0,5 mg de aspartamo y diversas cantidades de as used for preparation of preliminary batches
celulosa microcristalina, lactosa anhidra y manitol using direct compression at compression load
de acuerdo con la Tabla 3, utilizando la misma of 3 kN at a speed of 20 rpm. The minimum
distance between the upper and lower punch was máquina de comprimidos giratoria utilizada para
between 2.6 mm and 2.8 mm during preparation la preparación de los lotes preliminares mediante
compresión directa con una carga de 3 kN a una of tablets.
velocidad de 20 r.p.m. Durante la preparación de
los comprimidos, la distancia mínima entre macho
y matriz fue de entre 2,6 mm y 2,8 mm.
Ars Pharm 2006; 47 (3): 293-311.SUTARIYA VB, MASHRU RC, SANKALIA MG, SANKALIA JM300
TABLA 3. Valores reales y transformados de diez formulaciones distintas según el diseño
en retículos simple.
TABLE 3. Actual and transformed values of ten different formulations as per simplex lattice design.
Componentes de la formulación (mg) Proporción transformada
Formulation components (mg) Transformed proportion
Lote
X X X X X X
1 2 3 1 2 3Batch
M 40 10 10 1 0 0
1
M 10 40 10 0 1 0
2
M 10 10 40 0 0 1
3
M 25 25 10 0,5 0,5 0
4
M 25 10 25 0,5 0 0,5
5
M 10 25 25 0 0,5 0,5
6
M 20 20 20 0,33 0,33 0,33
7
M 25 17,5 17.5 0,5 0,25 0,25
8
M 17,5 17,5 25 0,25 0,25 0,5
9
M 17,5 25 17,5 0,25 0,5 0,25
10
aM 22 25 12 0,4 0,5 0,1
11
aEl lote M es un punto de control de diseño adicional.
11
aBatch M is a extra design check point.11,
Como variables independientes se seleccionaron Amount of microcrystalline cellulose (X ),
1
la cantidad de celulosa microcristalina (X ), la amount of lactose anhydrous (X ), amount of
1 2
cantidad de lactosa anhidra (X ) y la cantidad de mannitol (X ) were selected as independent varia-2 3
manitol (X ), en un diseño en retículos simple. Se bles in a simplex lattice design. Two dependent 3
midieron dos variables dependientes: el tiempo variables, disintegration time (second) and tablet
2de desintegración (segundos) y la resistencia a tensile strength (kg/cm ) were measured. In order
2la fractura (kg/cm ). Para aplicar cómodamente to apply the simplex equation to be derived from
la ecuación simple derivada de este experimento, this experiment in a convenient manner, the actual
la concentración real (10 mg) corresponde a 0% concentration (10 mg) corresponds to 0% and
y la concentración más alta (40 mg) corresponde the highest concentration (40 mg) corresponds
a 100%. Para transferir la cantidad real del factor to 100%. The actual amount of the factor was
se utilizó la ecuación siguiente: transferred using the following equation:
Measurement of tablet tensile strengthMedición de la resistencia a la fractura de los
comprimidos
The dimensions of tablets were measured by
using a micrometer. The tablet crushing load, Para medir las dimensiones de los comprimidos
which is the force required to break a tablet by se utilizó un micrómetro. Para medir la carga
direct compression in the radial direction, was de aplastamiento de los comprimidos, que es
measured using a tablet hardness tester (Model la fuerza requerida para romper un comprimido
T-SHT-17, Tab Machine, Mumbai, India). The mediante compresión directa en dirección radial,
plunger was driven down at a speed of 25 mm/se utilizó un medidor de dureza de comprimidos
Ars Pharm 2006; 47 (3): 293-311.PREPARACIÓN DE COMPRIMIDOS DE DESINTEGRACIÓN RÁPIDA DE CLORHIDRATO DE ONDANSETRÓN... 301
PREPARATION OF RAPIDLY DISINTEGRATING TABLETS OF ONDANSETRON HYDROCHLORIDE BY DIRECT...
(modelo T-SHT-17, Tab Machine, Mumbai, India). min. Tablet crushing strength T was calculated
5,20El pistón macho descendió a una velocidad de using the following equation 5 .
25 mm/min. La resistencia al aplastamiento T se
5,20calculó mediante la siguiente ecuación 5 .
Donde F es la carga de aplastamiento, y d y t Where F is the crushing load, and d and t de-
indican el diámetro y el grosor del comprimido notes the diameter and thickness of the tablet
respectivamente. respectively.
Medición del tiempo de humidifi cación Measurement of wetting time
Para medir el tiempo de humidificación y la A conventional method was used to measu-
capilaridad de los comprimidos de desintegración re wetting time and capillarity of the rapidly
disintegrating tablets. The tablet was placed in rápida se utilizó un método convencional. El
comprimido se colocó en una placa de Petri de a petridish of 7 cm diameter, containing 10 ml
7 cm de diámetro, que contenía 10 ml de agua of distilled water at room temperature, and the
destilada a temperatura ambiente, y se registró time for complete wetting was recorded. To
el tiempo necesario para la humidificación total. check for reproducibility, the measurements were
carried out four times and the mean value was Para comprobar la reproducibilidad, las medicio-
21nes se realizaron cuatro veces, y se calculó el calculated .
21valor medio .
Measurement of disintegration time
Medición del tiempo de desintegración
The time required for disintegration of six
Para medir el tiempo requerido para la des- tablets, placed in each of tube of USP disinte-
integración de seis comprimidos, colocados cada gration test apparatus (Model ED2L, Electrolab,
uno en un tubo de un aparato de análisis de Mumbai, India) was measured at 37 + 0.5 ºC
desintegración USP (modelo ED2L, Electrolab, using 900 ml distilled water.
Mumbai, India) se utilizaron 900 ml de agua
destilada a una temperatura de 37 + 0,5 ºC.
Measurement of friability
Medición de la friabilidad Friability was evaluated from percentage weight
loss of 20 tablets tumbled in a friabilator (Model
La friabilidad se evaluó a partir de la pér- EF2L, Elactrolab, Mumbai, India) at 25 rpm for
dida de peso porcentual de 20 comprimidos 4 minutes. The tablets were than dedusted, and
the loss in weight caused by fracture or abrasion centrifugados en un friabilizador (modelo EF2L,
Elactrolab, Mumbai, India) a 25 r.p.m. durante 4 was recorded as percentage weight loss.
minutos. A continuación, se aspiró el polvo de
los comprimidos y se registró la pérdida de peso
porcentual ocasionada por fractura o abrasión. In vitro dissolution study
A dissolution study was carried out in ac-
cordance with USP 25 Paddle apparatus (Model
TDT-06P, Electrolab, Mumbai, India) at 37+ 0.5
ºC using 300 ml of deaerated distilled water or
Ars Pharm 2006; 47 (3): 293-311.SUTARIYA VB, MASHRU RC, SANKALIA MG, SANKALIA JM302
Estudio de disolución in vitro simulated saliva (pH 6.8) as a dissolution me-
dium with stirring speed of 50 rpm. Samples (5
Se realizó un estudio de disolución de acuerdo ml) were withdrawn a.0.0, 0.5, 1, 2, 3, 5, 10, 20
con el aparato de paleta USP 25 Paddle (modelo minutes time intervals and were filtered through
TDT-06P, Electrolab, Mumbai, India) a 37+ 0,5 0.45µ whatman filter paper, diluted suitably
ºC, para lo que se utilizaron 300 ml de agua and analysed spectrophotometrically at 242 nm
destilada desaireada o saliva simulada (pH 6,8) (Model UV-1601, UV Visible spectrophotometer,
como medio de disolución removiendo a una Shimadzu, Japan). An equal volume of fresh
velocidad de 50 r.p.m. Se extrajeron muestras dissolution medium maintained at the same
de 5 ml a intervalos de 0,0, 0,5, 1, 2, 3, 5, 10 y temperature was added after withdrawing sample
20 minutos, y se filtraron con un papel de filtro to maintain the volume. The absorbance values
whatman de 0,45µ, se diluyeron adecuadamente were transformed to concentration by reference
y se analizaron en un espectrofotómetro a 242 to a standard calibration curve obtained experi-
2nm (modelo UV-1601, espectrofotómetro de mentally (r = 0.9998). The dissolution test was
UV visibles, Shimadzu, Japón). Tras extraer la performed in triplicate for each batch.
muestra, se agregó un volumen igual de medio
de disolución fresco mantenido a la misma tem-
peratura para mantener el volumen. Los valores Similarity and dissimilarity factors
de absorbancia se transformaron en concentración
en referencia a una curva de calibración estándar The similarity factor f as defined by FDA and
2
2obtenida experimentalmente (r = 0,9998). La EMEA is a logarithmic reciprocal square root
prueba de disolución se realizó por triplicado transformation of one plus the mean squared (the
con cada lote. average sum square) difference of drug percent
dissolved between the test and reference prod-
14ucts . It is given by following equation:
Factores de similitud y disimilitud
El factor de similitud f , según definición de
2
la FDA y la EMEA, es una transformación de
raíz cuadrada recíproca logarítmica de uno más la
diferencia de la media al cuadrado (la suma cua-
drática media) del porcentaje de fármaco disuelto
14entre los productos de análisis y referencia . Se
obtiene mediante la ecuación siguiente:
donde n es el número de puntos de tirada máxi- where n is the number of pull points, W is an
t
mos, W es un factor de peso opcional, R es el optional weight factor, R is the profile at time
t t t
point t and T is the reference profile at the same perfil en el punto de tiempo t y T es el perfil t t
de referencia en el mismo punto de tiempo. Para time point. For a dissolution profile to be consi-
que un perfil de disolución se considere similar, dered similar, the value of f should be between 2
14,1514,15el valor de f debe estar entre 50 y 100 . Un 50 and 100 . An f value of 100 suggests that
2 2
valor de f de 100 indica que los perfiles de the test and reference profiles are identical and
2
as the value becomes smaller, the dissimilarity análisis y de referencia son idénticos, mientras
que, a medida que el valor se hace más peque- between release profiles increases.
ño, aumenta la disimilitud entre los perfiles de The similarity factor S is defined as d
liberación.
El factor de similitud S se define como
d
Ars Pharm 2006; 47 (3): 293-311.